АЛЬТЕРНАТИВА АНТИБИОТИКАМ

Всем известно, что за последние 100 лет антибиотики принесли большой вклад в развитие медицины. Но в наше время известно большое количество микроорганизмов, способных приобретать резистентность к тем или иным видам антибактериальных препаратов. Следовательно, перед нами стоит новая задача: найти новые методы борьбы с устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами. В данной статье, мы обсудим альтернативы антибиотикам, которые мы определяем как некомбинированные подходы, направленные на бактерий, или любые подходы, ориентированные на носителя.

Несмотря на уже существующие взгляды отдельных альтернативных методов, наша статья показывает нынешнее состояние альтернатив антибиотикам на уровне подборки, указывая приоритеты данных подходов, а также обеспечивая доказательно применение данных методов в здравоохранении.

Подборка альтернативных подходов.

В нашей статье, мы выделили 19 альтернатив антибиотикам, подходящих для рассмотрения. Девять подходов были признаны главными и проанализированы более подробно (таблица 1).

Девять подходов, на которые мы обратили своё пристальное внимание, была разделены на 2 группы. Первая сосредоточена на стадии клинической разработки, вторая – на стадии доклинической разработки в течение ближайших 5 лет. Основная причина, почему пептиды не были включены в 1-ю группу: почти все клинические испытания до сих пор применялись для местного лечения, в то время как данный обзор в основном рассматривает средства системного применения.

К сожалению, в отличие от классических антибиотиков, прогностическая ценность доклинических исследований для терапии, направленной на носителя, может быть ограничена. Тем не менее, ошибки ранних клинических исследований не должны блокировать будущие изучения. Подходы, основанные на выборочной иммуностимуляции, считались возможными в качестве профилактики широкого спектра или дополнения к обычному лечению, но их клиническое значение также не выяснено.

Ввиду их потенциала широкого спектра действия, разочаровывает тот факт, что антимикробные пептиды лучше разместить во 2-й группе, а не в 1-й. Антимикробные пептиды были протестированы в клинических испытаниях и не дали должного результата. Причины неудачи пептидов в фазе клинических испытаний включают в себя низкие эффективность и безопасность, а также тот факт, что они не превосходят антибиотики; в свою очередь, о причинах таких клинических исходов не известно. Несмотря на то, что случившаяся неудача может создать плохие перспективы для лечения, основанного на пептидах, как терапевтической группы, мы рассматриваем альтернативы антибиотикам, в том числе пептиды, в качестве нового поля для исследований.

Анализ подборки альтернатив антибиотикам.

Основная масса новых разработок и исследовательской деятельности ориентирована на C. difficile, синегнойную палочку и золотистый стафилококк. Анализ графика предполагает, что, в случае успеха, средства с уже запланированной регистрацией могут занять место в терапии в следующем десятилетии: антитела (2017 г.), пробиотики (2018), вакцины (2019), иммуностимуляторы (2021), лизины и антимикробные пептиды (2022), бактериофаги (2023), пептиды, направленные на защиту носителя и антибиопленочные пептиды (от 2027 года).

С точки зрения действия на возбудителя, анализ вероятности успеха предполагает, что если подборка альтернатив антибиотикам будет адекватно финансироваться, мы могли бы ожидать два новых продукта для лечения C. difficile-ассоциированной и антибиотикоассоциированной диарей (антитела, пробиотики или вакцина) в 2019, один – для лечения заболеваний, вызванных синегнойной палочкой (антитела или вакцины) в 2021, и один – для вызванных золотистым стафилококком (антитела, лизины или вакцины) к 2022 году.

Вызывает тревогу тот факт, что разрабатывающиеся средства малоактивны в отношении других ESKAPE-патогенов (т.е. энтерококка, клебсиеллы, акинетобактерий и энтеробактерий) или других энтеробактерий. Таким образом, маловероятно, что альтернативы антибиотикам для этих и других угрожающих жизни патогенов будут разработаны в ближайшие 10 лет.

Проблемы разработки и использования альтернатив антибиотикам.

Некоторые альтернативы антибиотикам могут доставляться в организм с помощью методов, отличных от тех, что используются для традиционных антибиотиков.

По крайней мере, на первых порах, многие из альтернативных подходов будут опробованы и использованы в качестве дополнения к антибиотикам, потому что их деятельность не может обеспечить достаточной терапевтической эффективности при применении в качестве монотерапии. Пока эффективные антибиотики остаются доступны, превосходство над стандартом лечения при сравнении сочетания двух антибиотиков и сочетания антибиотика и альтернативного подхода в качестве дополнения ему может оказаться трудноподтверждаемым. Если у пациента развивается устойчивость к антибиотику, то его использование в комбинированной терапии будет поставлено под угрозу. Альтернативы антибиотиков, которые в основном используются как дополнение к лечению, может иметь узкое окно терапевтических возможностей, в котором сможет показать свою пользу. В долгосрочной перспективе, комбинации альтернативных подходов, возможно, вытеснят антибиотикотерапию.

Вывод.

Целью данной статьи было обнаружить, какие альтернативы антибиотикам, наиболее вероятно станут новыми методами лечения для клинического использования. Мы обнаружили, что ученые-исследователи и фармацевтическая промышленность успешно создали модель потенциальных аналогов антибиотикам на этапах от доклинической оптимизации до фазы исследований, и выделили девять приоритетных подходов для более детального рассмотрения.

Практически несомненно, что существующая исследовательская деятельность может обеспечить нас новыми препаратами против инфекций, вызванных синегнойной палочкой, золотистым стафилококком и С. difficile. Однако, кроме пробиотиков для C.difficile-ассоциированных инфекций, первая группа новых подходов, вероятно, лучше всего послужит в качестве дополнительных или профилактических процедур. Следовательно, традиционные антибиотики еще будут необходимы.

Если мы будем зависеть от альтернативных антибиотиков в будущем, мы должны увеличивать их потенциал и существенно увеличивать количество проектов, имеющихся сейчас. Мы подсчитали, что приоритетные альтернативные подходы нуждаются в инвестициях в размере, по крайней мере £1.5 млрд, начатых в ближайшие 5 лет и проводимых в течение 10 лет, чтобы собрать подборку междисциплинарных проектов, направленных на разработку новых методов лечения. Инвестиции такого масштаба позволят лучше понять, какие подходы, наиболее вероятно, будут успешно зарегистрированы, а какие будут менее успешными. Дополнительные инвестиции необходимы, чтобы продвинуть продукты на рынок и в клиническую практику. Долгосрочные существенное и устойчивое финансирование будет необходимо для продвижения и расширения подборки альтернативных подходов. Политика и финансирование должны теперь быть связаны. Без достаточного финансирования, мы можем предположить, что новые процедуры для замены или дополнения антибиотиков окажутся недоступны. Наша статья указывает на вклад в сопротивление против резистентности к антимикробным препаратам; предполагаем, что финансирование является сейчас основным лимитирующим фактором, ограничивающим глобальный ответ. Проблема устойчивости к противомикробным препаратам должна стать одной из основных международных научных программ, которая предоставит решения, необходимые обществу уже сейчас.

Таблица 1.