Влияние макрофагов на метастатический потенциал опухоли

Введение

В настоящее время существует множество исследований, демонстрирующих важность популяций макрофагов в пределах первичной опухоли для содействия метастатическому прогрессированию.

Эти опухоль-ассоциированные гистиоциты действуют через множественные механизмы, способствующие росту новообразования: например, ингибируют противоопухолевый иммунный ответ, инициируют ангиогенез и активируют ремоделирование матрицы [8].

Менее изученным остается то, как способствуют макрофаги распространению опухоли на поздних стадиях метастазирования.

Истощение пула гистиофагоцитов на любой стадии опухолевой прогрессии уменьшает метастатический потенциал диссеминированных раковых клеток, что представляет особый интерес.

Фенотипическое разнообразие макрофагов

Традиционно макрофаги классифицируются на 2 подтипа: «М1»-макрофаги обладают преимущественно провоспалительной активностью, а «М2» - противовоспалительным, регенерирующим эффектом.

Хотя из этого следует, что макрофаги M1 и M2 представляют собой различные субпопуляции клеток, выполняющие определенные функции, эта классификация считается упрощенной, поскольку существуют промежуточные фенотипы клеток, обеспечивающие равновесие между двумя полярными состояниями.

Однако во многих патологических состояниях баланс поляризации искажается в сторону хронического воспаления (M1-подобный) или восстановления ткани (M2-подобный).

Опухолевые клетки обычно поддерживают M2-макрофагально-поляризованное состояние, которое способствует уклонению от иммунной системы, стимулирует ангиогенез, высвобождает факторы роста; однако несколько М1-ассоциированных цитокинов, таких как  фактор некроза опухоли альфа (TNF-a) и интерлейкин-6 (IL-6) могут обеспечивать как протуморогенный эффект, так и противоопухолевую активность в зависимости от типа опухоли и ее микроокружения [9].

Фактически, многие субпопуляции макрофагов могут способствовать прогрессированию опухоли и ее диссеминации. Недавнее массовое цитометрическое исследование микроокружения карциномы почек, позволило выявить до 17 различных популяций макрофагов [4], что еще раз подчеркивает необходимость понимания, как фенотипическое разнообразие макрофагов влияет на прогрессирование рака [7].

Макрофаги и формирование преметастатической ниши

Некоторые метастатические модели показали, что экзосомальная сигнализация из первичной опухоли индуцирует «вербовку» предшественников макрофагов из костного мозга в очаг возможного метастаза.

Например, системная сигнализация, вырабатываемая внутрикожно вводимой карциномой легкого Льюиса (LLC) способствует экспрессии фибронектина в легких и печени, куда LLC обычно метастазируют.

Кроме того, опухолевая сигнализация индуцирует рекрутирование костномозговых предшественников макрофагов, экспрессирующих рецептор к фибронектину (VLA-4), которые «занимают» эти богатые фибронектином ткани, где они способствуют неоваскуляризации путем экспрессии эндотелиального фактора роста (VEGF). Однако в отсутствие первичных опухолевых сигналов пул клеток костного мозга, тропных к фибронектину, не формируется, что приводит к значительному уменьшению количества метастазов [3].

Хотя эти данные подчеркивают, что некоторые механизмы рекрутирования клеток костного мозга имеют корреляцию с количеством фибронектина в тканях, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять, как первичные опухолевые секреты влияют на органотропность преметастатической ниши.

В дополнение к усилению вербовки предшественников макрофагов в область метастазирования, первичные опухолевые клетки могут также влиять на «местные», тканевые макрофаги.

Например, инициация костной преметастатической ниши часто обусловлена ​​активацией костных макрофагов - остеокластов.

В норме остеокласты резорбируют костную ткань и действуют в сотрудничестве с костно-формирующими остеобластами[1].

Тем не менее, сигналы, полученные из первичной опухоли, могут активировать остеокласты для остеолитических поражений, которые служат благоприятной средой для метастазирования раковых клеток [5].

Например, секретируемая лизилоксидаза (LOX) из опухолевых клеток молочной железы способна стимулировать ядерный фактор активированных Т-клеток (NFATc1), являющийся ключевым регулятором остеокластогенеза.

Из-за смещения гомеостаза в сторону резорбции кости, вызванный LOX остеокластогенез приводит к образованию преметастатической ниши, которая служит благоприятной средой для метастазирования раковых клеток [2].

Точно так же трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-b), полученный из клеток немелкоклеточного рака легкого, способен индуцировать остеокластогенез, что приводит к увеличению метастатической нагрузки у мышей [6].

Непрерывная экзосомальная секреция первичной опухоли может поддерживать эту остеолитическую активность микроокружения путем дальнейшего остеокластогенеза, подавления активности остеобластов и  тем самым, формируя  порочный круг прогрессирования опухоли.

Заключение

Дальнейшее исследование данной проблемы необходимо для полного представления вклада макрофагальной популяции в опухолевую прогрессию, включая уклонение от иммунного ответа, ангиогенез, формирование органотропных метастазов.

Понимание ключевых взаимодействий в системе «раковая клетка-макрофаг» позволит выявить новые терапевтические мишени для ликвидации порочного круга метастатического прогрессирования опухоли.