ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Рак мочевого пузыря встречается примерно в 2-5 % всех новообразований. В структуре онкологической заболеваемости он занимает седьмое место. Опухоли мочевого пузыря составляют 70 % новообразований органов мочевого тракта и около 4 % всей онкологической патологии.

Заболеваемость раком мочевого пузыря ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах. Вместе с тем результаты лечения больных имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению. Это связано со склонностью опухоли к рецидивированию (частота рецидивов после органосохраняющих операций достигает 50—90 %) и к первичной множественности поражения (2 очага и более). По данным официальной статистики Минздравсоцразвития за 2010 г. в РФ было зарегистрировано 13 562 больных с раком мочевого пузыря, при этом В России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,5 % всех злокачественных новообразований. У 60 % пациентов рак мочевого пузыря выявляется на I—II стадии а у 11,3 % на IV стадии. 23 % всех пациентов с впервые выявленным раком мочевого пузыря умирают в течение первого года с момента выявления рака. Показатель смертности рака мочевого пузыря составляет 8,2 %, что составляет 10-ое место.

По данным ВОЗ на 2010 год ежегодно в мире регистрируется 260 000 новых случаев РМП у мужчин и 76 000 — у женщин. Мужчины болеют в 2,5—6 раз чаще женщин. Характерно нарастание заболеваемости с возрастом. Опухоли мочевого пузыря редко выявляются у людей моложе 35 лет, однако, в последние годы карцинома мочевого пузыря все чаще встречается у молодых пациентов [1].

Разработка новых методов лечения (фотодинамическая терапия, иммунотерапия и др.) опухолей мочевого пузыря направлена на улучшении бещзрецидивной выживаемости и улучшения качества жизни больных РМП. Совершенствование методов диагностики позволяет боле точно стадировать опухоль и стратифицировать больных по группам прогноза. Гистологическое исследование опухоли остается краеугольным камнем диагностики. В последнее время ведется активный поиск значимых маркеров, необходимых для индивидуального прогноза течения заболевания.

Современным направлением в совершенствовании диагностики рака мочевого пузыря является исследование иммуногистохимических маркеров. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала — это основной прорыв в области молекулярной медицины за последнее десятилетие. Данное исследование проводится во многих центрах мира в обязательном рутинном порядке.

Исследование иммуногистохимических маркеров является процедурой, позволяющей определить наличие опухоли, злокачественный потенциал и прогноз, что является перспективным методом диагностики и дополнением к вышеперечисленным методам. Кроме того, достоинством этого метода может быть высокая специфичность и чувствительность [17]. Однако существенным недостатком является то, что этот метод нельзя использовать для скрининга, так как для исследования берется биопсийный материал.

Немаловажную роль иммуногистохимическое исследование играет и в уточняющей диагностики. Основные исследуемые иммуногистохимические маркеры мочевого пузыря представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Иммуногистохимические маркеры рака мочевого пузыря [35]

В частности, наибольшее значение имеют аопоптотические маркеры (р53, р16, р27) и эпидермальный фактор роста. Уровень экспрессии р16, р27, EGFR коррелирует со стадией опухолевого процесса. Более подробно особенности экспрессии данных маркеров рассмотрены ниже.

МАРКЕРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ

Иммуногистохимия — метод морфологической диагностики, в основе которого лежит визуализация и оценка с помощью микроскопа результатов реакции антиген-антитело в срезах биопсированной ткани. Иммуногистохимические маркёры опухолей — онкомаркёры белковой природы, определяемые в тканях и клетках иммуногистохимическими методами.

Рисунок 1. Схема клеточного цикла и его регуляция с помощью маркеров клеточной пролиферации

Для всех опухолевых клеток характерно изменение пролиферативных свойств. Основным механизмом нарушения пролиферации является нарушение функции генов-супрессоров, в результате которого изменяется пролиферативная активность опухолевой клетки. Интенсивная пролиферация является одним из маркеров биологической агрессивности опухоли и коррелирует с её способностью к инвазивному росту.

Помимо высокой пролиферации, рост опухоли связан с нарушением способности клетки к регуляции апоптоза. Наиболее изучаемые маркеры клеточного цикла, которые участвуют в контроле пролиферативного потенциала любой клетки — это р53, р21, р27 и р16. Определение их уровня экспрессии с помощью иммуногистохимических методов позволяет выявить степень нарушения пролиферации, которая неизменно сопровождается опухолевым ростом, способностью опухоли к инвазии и метастазированию.

Р53 — основной белок-регулятор клеточного цикла, который играет ключевую роль в поддержании стабильности генома клетки, клеточной пролиферации, регуляции апоптоза. Онкогенная трансформация клетки часто сопровождается мутацией в гене р53 и превращением его из индуктора в ингибитор апоптоза [26]. В значительной степени неблагоприятный прогноз при мутациях ТР53 связан с меньшей эффективностью терапии [21]. При повреждении ДНК клетки р53 в норме является активатором апоптоза, что приводит к активации каскада каспаз, приводящей в итоге к гибели клетки за счет образования активных радикалов, нарушения К-Na соотношения и др. Подобным образом ежедневно происходит элиминация десятков тысяч клеток, у которых в силу различных факторов развивается нестабильность генома. При возникновении мутаций в гене р53 происходит накопление этого белка в клеточном ядре и превращение его из белка-активатора в белок-ингибитор апоптоза.

При поверхностном раке мочевого пузыря Frank I. et al показали, что при опухолях Та-Т1 выраженная экспрессия р53 и р16 повышает риск развития рецидива в 15,5 раза [35]. При изучении процессов пролиферации и апоптоза Monabati с соавт. выявили, что индекс апоптоза имеет связь со степенью дифференцировки опухоли [3]. При поверхностном раке гиперэкспрессия р53 и Ki-67 связана со снижением степени дифференцировки и повышением частоты локальных рецидивов [25]. В целом мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря представляет 80 % всех случаев и характеризуется относительно благоприятным прогнозом и тенденцией к локальным рецидивам [18]. Гистологическая оценка опухоли, в том числе и с помощью иммуногистохимических методов, позволяет определить вероятность рецидива. Только 10—20 % случаев поверхностного РМП прогрессирует до инвазивных форм с метастазированием [6,18]. Благоприятный исход рака мочевого пузыря связан с ранним обращением пациентов к врачу по поводу гематурией, которая является очень характерным признаком рака мочевого пузыря и которая появляется, как правило, на ранних стадиях опухолевого процесса.

При инвазивном раке есть прямая связь уровня экспрессии р53 со степенью дифференцировки, стадией опухолевого процесса и наличием метастазов, склонностью опухоли к прогрессии [31]. Имеются данные о том, что коэкспрессия bcl-2 и р53 связана с плохими результатами лучевой терапии [20]. В исследовании Stober с соавт. выявлено, что средняя безрецидивная выживаемость в группе больных с р53-позитивными опухолями составила 30 месяцев, а в группе с р53-негативными — 82 месяца [32]. В других работах, несмотря на то, что повышение экспрессии р53 было связано с плохим прогнозом, авторы считают, что мутантный ген р53 нельзя считать самостоятельным прогностическим фактором, так как определяющую роль играла стадия процесса, то есть необходимо определять уровень экспрессии нескольких значимых в клиническом отношении маркеров (р53, р16, EGFR) и учитывать также данные лучевых и эндоскопических методов исследования [11; 34].

Р53 индуцирует образование р21 — продукта экспрессии гена waf1/cip1. Р21 и р27 — циклин-зависимые ингибиторы перехода клетки из фазы G1 в фазу S. Уровень экспрессии р21 — независимый предиктор рецидивирования и выживаемости. Пациенты, у которых выявлен дефект р53, но отсутствовал р21, имеют более высокий риск раннего рецидивирования и худший прогноз, чем пациенты, у которых р21 определяется [29]. Белок р27 также выполняет функцию ингибитора перехода клетки из фазы G1 в фазу S. В исследовании, проведенном в Токио, было показано, что увеличение уровня р27 является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении опухолевой прогрессии, в том числе и в отношении рака мочевого пузыря [24]. В этом же исследовании изучались корелляции между уровнями р27, циклина Е и Кi-67 с помощью иммуногистохимического исследования и в нем приняло участие 145 человек с поверхностным раком мочевого пузыря. Было показано, что при низкой концентрации р27 концентрация циклина Е также была низкой (P = 0.0302) [24]. Аналогичные результаты получены для р16 [24].

Ki67 — белок, который вырабатывается преимущественно в S и G2 фазах клеточного цикла, достигая пика во время митотического деления, после которого он деградирует. Высокий уровень Кi-67 был ассоциирован с низкой дифференцировкой опухоли, инвазией в мышечную оболочку и с метастазами в лимфатические узлы [27]. Экспрессия Ki-67 является мерой интенсивности клеточного роста и, следовательно, мерой агрессивности опухоли. Гиперэкспрессия Ki-67 при мышечно-инвазивном раке была ассоциирована с высоким риском образования регионарных и отдаленных метастазов, быстрым прогрессированием опухоли, высоким риском раннего рецидивирования. Недавно было доказана прогностическая роль р27 и Ki-67, ассоциированная с неблагоприятным прогнозом, при одновременном нарушении экспрессии этих двух маркеров. Уровень циклина Е имел обратно пропорциональную зависимость с высокими значениями индекса Ki-67, то есть низкая концентрация циклина Е и высокая концентрация Ki-67 ассоциировались с меньшей выживаемостью. Циклин Е и Ki-67 являются независимыми предикторами неблагоприятного прогноза поверхностного рака мочевого пузыря [27].

Существует множество других факторов, регулирующих апоптоз. К ним относят семейство белков bcl-2, включающее более двух десятков протеинов: bcl-2, mcl-1, Bcl-X, ВАХ, Bad, ВАК и некоторые другие [16]. Bcl-2 — апоптотический маркер, который контролирует локализацию цитохрома с и уровень экспрессии каспаз. Bcl-2, каспаза-3 и р53 потенцируют действие друг друга, что усиливает потенциал опухоли к прогрессии [22].

В заключение необходимо сказать, что превращение клетки в опухолевую возможно только при наличии нескольких мутаций в нескольких генах, кодирующих белки, отвечающие за регуляцию клеточного цикла. Изолированная мутация не приводит к опухолевой трансформации, что связано с дублирующими клеточными механизмами, приводящими к апоптозу. Некоторыми авторами даже сделано заключение, что уровень экспрессии регуляторов клеточного цикла не имеет клинической ценности для предсказания раннего рецидива и опухолевой прогрессии, так как отличия оказались статистически недостоверными [14].

МАРКЕРЫ МЕЖКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

В настоящее время известно большое количество исследований, посвященных исследованию маркеров, вырабатываемых межклеточным веществом. Матриксные металлопротеиназы (ММР) обладают способностью разрушать и увеличивать проницаемость клеточного матрикса путем расщепления его компонентов — коллагенов, протеогликанов, эластина, ламининов, фибронектина. Опухолевые клетки выделяют металлопротеиназы, которые расщепляют компоненты клеточного матрикса и обеспечивают его проницаемость при инвазии и метастазировании рака [10; 2].

В настоящее время выделяют 4 группы металлопротеиназ:

·     Специфицеские коллагеназы: ММР-1, ММР-8, ММР-13.

·     Желатиназы: ММР-2 и ММР-9.

·     Стромелизины: ММР-3, ММР-10, ММР11.

·     Металлопротеиназы мембранного типа - ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17 [2].

Каждый из членов семейства ММР способен разрушать хотя бы один из компонентов ВКМ. ММР-2, 8 и 9 расщепляют колллагены соединительной ткани, а ММР-3, 10 и 11 имеют более широкий спектр действия и разрушают протеогликаны, ламинин, фибронектин, желатин. В пролиферирующих и опухолевых клетках значительно увеличивается скорость выделения металлопротеиназ и их количество, особенно в зонах инвазивного роста опухоли. Они разрушают клеточный матрикс, способствуя инвазии и метастазированию [19]. Известно, что клетки эндотелия сосудов обладают способностью продуцировать металлопротеиназы, способствующие миграции через базальные мембраны в окружающую строму. Кроме того, протеиназы и их индукторы обеспечивают фиксацию эндотелиальных клеток и их пролиферацию [19]. Таким образом, металлопротеиназам принадлежит важная роль в стимуляции инвазивных свойств опухоли и ангиогенеза. Для всех ММР существуют соответствующие специфические ингибиторы — тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP). Данные по экспрессии и клиническому значению ММР и их ингибиторов в изучении рака мочевого пузыря немногочисленны и противоречивы. В первичных уротелиальных карциномах различной степени дифференцировки и стадии при положительной экспрессии ММР-2 5-летняя выживаемость была ниже, чем при отрицательной экспрессии (53 % и 77,5 % соответственно); 10-летняя выживаемость без рецидива 32 и 68 % соответственно. Имелась корреляция со стадией процесса, но не было связи со степенью дифференцировки опухоли [19]. В других исследованиях установлена связь экспрессии ММР-2 и ММР-9 не только со стадией, но и со степенью дифференцировки, однако отмечено, что роль их в метастатическом потенциале опухоли нуждается в дальнейшем изучении [33]. Есть исследования, в которых изучался уровень металлопротеиназ в моче. При раке мочевого пузыря повышался уровень ММР-2 и ММР-9 по сравнению с контрольной группой [1]. При инвазивном раке мочевого пузыря значительно повышался уровень ММП-2 и ММП-9 в сравнении с контрольной группой и пациентами с поверхностным раком. При низкодифференцированном раке МП установлено значительное повышение уровня ММР-2 и ММР-9 в моче по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышение концентрации ММП-2 и ММП-9 в моче зависит от активности опухолевого процесса МП [1].

В отличие от других металлопротеиназ, ММР-10 выявляется не в строме, а в паренхиме опухоли независимо от стадии и градации, уровень ее экспрессии несколько выше на ранних стадиях развития рака, следовательно ММР-10 не связана с агрессивностью опухоли [26]. При изучении ММР-7 также не было показано различий по стадиям РМП [30].

Сопоставление ММР-3 и ММР-1 продемонстрировало статистически достоверную связь гиперэкспрессии ММР-1 с высокой агрессивностью и низкой степенью дифференцировки уротелиальной карциномы. Экспрессия ММР-3 не имела связи с изучаемыми параметрами [30].

ФАКТОРЫ РОСТА

Рисунок 2. Схема действия VEGF и EGFR

Одним из основных факторов ангиогенеза является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). VEGF — один из членов семейства структурно близких между собой белков, который влияет на развитие новых кровеносных сосудов и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка). Связываясь с двумя мембранными тирозинкиназными рецепторами, VEGF запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, а также факторами окружающей среды. Эти факторы опосредованно через VEGF стимулируют другие, важные для ангиогенеза факторы, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. VEGF стимулирует проницаемость мелких кровеносных сосудов [28]. В опухоли выявляется высокая концентрация VEGF, что приводит к повышению проницаемости сосудов и выходу плазмы. Следствием этого является высокое интерстициальное давление в опухоли и неравномерная доставка в опухоль питательных веществ, кислорода и лекарственных препаратов [4]. Кроме воздействия на эндотелиальные клетки VEGF способствует формированию лимфатических сосудов, оказывает действие на иммунные функции. В ряде исследований было показано, что VEGF индуцирует как лимфангиогенез, так и распространение опухолевых клеток в регионарные лимфатические узлы [4]. Ученые высказали предположение, что экспрессия ростовых факторов типа VEGF может определять способность опухоли к метастазированию. Несколько исследований продемонстрировало усиление экспрессии VEGF в стромальных клетках, ассоциированных с опухолью; возможно, в них экспрессия усиливается под влиянием факторов окружающей микросреды, созданных самой опухолью [8].

Другим, наиболее изучаемым представителем семейства рецепторов эпидермального фактора роста, является EGFR (WIH HER1). EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и трансформированных эпителиальных клеток и участвует в регуляции клеточного роста и дифференцировки. В роли лигандов выступают ростовые факторы EGF и TGF-a, которые регулируют активность рецептора эпидермального фактора роста. На этапе взаимодействия с факторами роста существует возможность гетёродимеризации EGFR с рецептором Her2/neu. Избыточная экспрессия этого белка на мембране клетки возникает в результате амплификации гена, кодирующего синтез белка HER-2/neu. Это сопровождается резким снижением интенсивности апоптоза, усилением пролиферации клеток, снижением эффективности химиотерапии.

Существует мнение, что экспрессия HER-2/neu не связана с прогнозом рака мочевого пузыря [31]. Однако во многих современных исследованиях отмечено, что коэкспрессия HER-2/neu и белка р53 встречалась в опухолях с метастазами и была связана со снижением безрецидивной выживаемости, а в низкодифференцированных опухолях гиперэкспрессия HER-2/neu наблюдается в большинстве случаев. В исследовании по изучению семейства ростовых факторов в нормальном эпителии мочевыводящих путей и инвазивном раке с метастазами и без метастазов было выявлено увеличение экспрессии HER-2/neu в малигнизированном уротелии по сравнению с нормой, в то время как экспрессия cerb-B4 снижалась по мере нарастания малигнизации [23].

В некоторых работах есть данные о важности определения HER-2/neu — статуса рака мочевого пузыря для планирования химиотерапии герцептином, однако имеет значение наличие амплификации этого гена, а не только гиперэкспрессия белка, что в совокупности может быть показанием к применению этого препарата [7].

В карциномах различных локализаций обнаруживается избыточная экспрессия EGFR, что может являться причиной повышенной пролиферативной активности опухолевых клеток [9]. Гиперэкспрессия EGFR выявляется, как правило, в новообразованиях поздних стадий с наличием метастазов и коррелирует с плохим прогнозом [13]. Значение EGFR для карцином мочевого пузыря изучено мало. Данные, имеющиеся в литературе, весьма противоречивы, хотя показано, что изучение ростовых факторов целесообразно в сочетании с другими белками — регуляторами апоптоза. Эпидермальный фактор роста является фактором пролиферации, ангиогенеза, а также обладает антиапототическими свойствами. Однако до сих пор нет исследований, показывающих, каким образом EGFR влияет на рост РМП. Увеличение экспрессии EGFR приводит к гиперпролиферации опухолевых клеток, индуцированию ангиогенеза и ингибированию апоптоза [22].

В исследовании Hussein было показано, что увеличение экспрессии EGFR ассоциировано с поздними стадиями рака мочевого пузыря и ранними рецидивами [12]. Однако Popove et al. в своем исследовании не выявили никакой закономерности между экспрессией EGFR и интенсивностью клеточной пролиферацией, поздней стадией заболевания и степенью дифференцировки [17]. Исследование Memon et al. Ставило перед собой задачу объяснить противоречивые результаты относительно корреляции экспрессии EGFR и неблагоприятным прогнозом развития опухоли [17]. По результатам исследования было обнаружено, что при изолированной экспрессии EGFR не было обнаружено корреляции между экспрессией и прогнозом опухоли. Однако при сочетанной гиперэкспрессии EGFR и Her3, а также Her4, была выявлена закономерность между гиперэкспрессией EGFR и более благоприятным прогнозом. При экспрессии EGFR одновременно с гипоэкспрессией Her3 и Her4 прогноз развития заболевания оказался неблагоприятным [17].

Подводя краткий итог, можно заключить, что только комплексный подход к изучению факторов прогноза поможет в выборе адекватной тактики лечения больных раком мочевого пузыря. Необходим тщательный анализ морфологических факторов, таких, как характер инвазии, степень и направление дифференцировки, сосудистая инвазия, их связь со стадией и прогнозом. Изучение пролиферативной активности неправомерно без оценки факторов апоптоза.

На прогноз при раке мочевого пузыря (то есть шансы на выздоровление и контроль заболевания) больше всего влияет стадия и степень злокачественности опухоли. Чем меньше стадия и степень, тем лучше прогноз. Определенную роль играют и другие факторы, такие как количество и размер опухолей, склонность к рецидивированию, ответ на исходное лечение, например, ответ на введение вакцины БЦЖ, определенные генетические мутации. С помощью иммуногистохимических методов исследования возможно выяснить степень экспрессии прогностических маркеров (таблица 2), что позволяет определить склонность к рецидивированию опухоли (особенно важно для поверхностного рака мочевого пузыря), склонность к прогрессии и в целом более точно определить шансы на выздоровление [32].

Таблица 2.

Корреляция маркеров РМП параметрами опухолевого процесса

Список литературы:

1.Данильченко Д.И. Диагностическая и прогностическая ценность определения матрикс-металлопротеаз в моче у больных раком мочевого пузыря / НЕФРОЛОГИЯ: Северо-западная ассоциация нефрологов и врачей диализа. Научно-практический журнал. — 2009. — Том 13, № 1. — С. 87—89 . — ISSN 1561-6274.

2.Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря. 14.00.14/ Москва, 2009. Автореферат на соискание учёной степени доктора медицинских наук. 164 с.

3.Amirghofran Z, Monabati A, Khezri A, Apoptosis in transitional cell carcinoma of bladder and its relation to proliferation and expression of p53 and bcl-2// Pathol Oncol Res. 2004 V. 10. № 3. P. 154.

4.Baldwin ME, Stacker SA, Achen MG. Molecular control of lymphangiogenesis// Bioessays. 2002 NoV. V. 24. № 11. P. 1030—47

5.Brunner A, Mayerl C, Tzankov A. Prognostic significance of tenascin-C expression in superficial and invasive bladder cancer// J Clin Pathol. 2004 SeP. V. 57. № 9. P. 927—31.

6.Blaveri E, Simko JP, Korkola JE. Molecular biomarkers in urothelial bladder cancer//Clin Cancer Res 2005. V. 11. № 9. P. 44—55.

7.Coogan CL, Estrada CR, Kapur S, Bloom KJ. HER-2/neu protein overexpression and gene amplification in human transitional cell carcinoma of the bladder// Urology. 2004 Apr. V. 63. № 4. P. 86—90.

8.Ebos JM, Kerbel RS. Antiangiogenic therapy: impact on invasion, disease progression, and metastasis// Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar. V. 8. № 4. P. 10—21.

9.Fry DW, Bridges AJ, Denny WA. Specific, irreversible inactivation of the epidermal growth factor receptor and erbB2, by a new class of tyrosine kinase inhibitor// Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Seр. V. 95. № 20. P. 23—34.

10.Giannelli G, Sgarra C, Porcelli L. EGFR and VEGFR as potential target for biological therapies in HCC cells// Cancer Lett. 2008 Apr. V. 262. № 2. P. 57—64. Epub 2008 Jan 11. 11.Han JL, Xie WL, Huang J, Yao YS. Expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer in human bladder transitional cell carcinoma// Ai Zheng. 2003 Nov. V. 22. № 11. P. 58—61.

12.Hussein M Khaled, Abeer A Bahnassy. Clinical significance of altered nm23-H1, EGFR, RB and p53 expression in bilharzial bladder cancer//BMC Cancer 2009. V. 9. № 32 doi:10.1186//1471-2407-9-32.

13.Ibrahim N, Elzagheid A, El-Hashmi H. The Potential Value of EGFR and P53 Immunostaining in Tumors of the Urinary Bladder// Libyan J Med. 2009. Dec V. 4. № 4. P. 3—5.

14.Ioachim E, Michael M, Stavropoulos NE. A clinicopathological study of the expression of extracellular matrix components in urothelial carcinoma// BJU Int. 2005. Mar. V. 95. № 4. P. 5—9.

15.Jerom Pitch, Antony V.D’Amico. Oncourology. Глава 4. Мочевой пузырь — с. 336.

16.Leng J, Zhang Y, Yao X, Expression of bcl-2 and p16 in transitional cell carcinoma of urinary bladder// Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2000 Jan V. 38. № 1. P. 1—3.

17.Memon AA, Sorensen BS, Meldgaard P. The relation between survival and expression of HER1 and her2 depends on the expression of HER3 and HER4: A study in bladder cancer patients// Br J Cancer 2006. V. 94. № 11. P. 3—9.

18.Nargund VH, Tanabalan CK, Kabir MNManagement of non-muscle-invasive (superficial) bladder cancer// Semin Oncol. 2012 Oct. V. 39. № 5. P. 59—72. doi: 10.1053/j.seminoncol.2012.08.001.

19.Nakagawa T, Kanai Y, Saito Y. Increased DNA methyltransferase 1 protein expression in human transitional cell carcinoma of the bladder// J Urol. 2003 Dec. V. 170. № 5. P. 24-63.

20.Nakopoulou L, Mylona E., Papadaki I. et al. Study of phosphor-B-cateninsubcellular distribution in invasive breast carcinomas in relation to their phenotype and the clinical outcome//Modem Pathologi. 2006. V. 19. P. 556—563.

21.Petitjean A, Achatz MI, Borresen-Dale AL. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes// Oncogene. 2007 Apr. V. 26. № 15. P. 57—65.

22.Rebecca A. Mason, Elaine V. Morlock, Margaret R.Karagas. EGFR pathway polymorphisms and bladder cancer susceptibility and prognosis// Carcinogenesis V. 30 № 7. P. 1155—1160. 2009 doi:10.1093/carcin/bgp077 Advance Access publication April 16, 2009.

23.Rotterud R, Nesland JM, Berner A. Expression of the epidermal growth factor receptor family in normal and malignant urothelium// BJU Int. 2005 Jun;95(9):1344-50.

24.Ruas M, Peters G. The p16INK4a/CDKN2A tumor suppressor and its relatives// Biochim Biophys Acta. 1998 Oct. V. 1378. № 2. P. 15—77.

25.Rodríguez-Alonso A, Pita-Fernández S, González-Carreró J. p53 and ki67 expression as prognostic factors for cancer-related survival in stage T1 transitional cell bladder carcinoma // Eur Urol. 2002 Feb. V. 41. № 2. P. 18—28; discussion 188-9.

26.Seargent JM, Loadman PM, Martin SW, Naylor B, Bibby MC, Gill JH. Expression of matrix metalloproteinase-10 in human bladder transitional cell carcinoma // Urology. 2005 Apr. V. 65. № 4. P. 15—20.

27.Shariat S.F., Ashfaq R., Sagalowsky A.I., et al. (2007) Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma// J. Urol. 177, 481.

28.Sitohy B, Nagy JA, Dvorak HF. Anti-VEGF/VEGFR therapy for cancer: reassessing the target // Cancer Res. 2012 Apr V. 72. № 8. P. 9—14.

29.Stein J.P., Ginsberg D.A., Grossfeld G.D., et al. (1998) Effect of p21WAF1/CIP1 expression on tumor progression in bladder cancer. J. Natl. Cancer Inst. 90, 1072.

30.Sumi T, Yoshida H, Hyun Y. Expression of matrix metalloproteinases in human transitional cell carcinoma of the urinary bladder// Oncol Rep. 2003. Mar-Apr. V. 10. № 2. P. 34—59.

31.Taraboletti G, Micheletti G, Rieppi M. Antiangiogenic and antitumor activity of IDN 5390, a new taxane derivative// Clin Cancer Res. 2002. Apr. V. 8. № 4. P. 18—28.

32.Wolf H K, Stober C, Hohenfellner R. Prognostic value of p53, p21/WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas// Tumour Biol. 2001. Sep-Oct. V. 22. № 5. P. 32—36.

33.Vasala K, Kuvaja P, Turpeenniemi-Hujanen T. Low circulating levels of ProMMP-2 are associated with adverse prognosis in bladder cancer// Tumour Biol. 2008. V. 29. № 5. P. 29—86. Epub 2008 Sep 19.

34.Zigeuner R, Tsybrovskyy O, Ratschek M. Prognostic impact of p63 and p53 expression in upper urinary tract transitional cell carcinoma // Urology. 2004 Jun V. 63. № 6. P. 79—83.

35.Zarei S, Frank I, Boorjian SA. Prognostic Significance of Measured Depth of Invasion of Urothelial Carcinoma of the Bladder Compared to the 2010 American Joint Committee on Cancer pT2 and pT3 Classifications// J Urol. 2012 Sep 18. pii: S0022-5347(12)04214-0