СЕЛЕКТИВНОСТЬ ВОССТАНОВЛЕНИЯ β (ГИДРОКСИАРИЛ) ЗАМЕЩЕННЫХ ЕНОНОВ В УСЛОВИЯХ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ГИДРИРОВАНИЯ

Материалы и методы

Температуры плавления веществ определяли капиллярным методом на приборе Apotec. ИК спектры записывали на спектрофотометре Bruker Vertex 70. Спектры ЯМР ¹H получали на приборе Bruker AC 400 с рабочей частотой 400 МГц. ГХ-МС анализ проводили на приборе Shimadzu GCMS-QP2010 с капиллярной колонкой Equity^TM-5. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле (70—230 меш), для тонкослойной хроматографии использовали пластины силуфол. Элементный анализ проводили на CHNS/O-анализаторе Thermo Scientific^TM Flash 2000. Все растворители перед использованием сушили стандартными методами и перегоняли. Исходные соединения 4-(4′-гидроксифенил) бут-3-ен-2-он (3) и 4-(4′-гидрокси-3′-метоксифенил)бут-3-ен-2-он (4) получали NaOH-катализируемой конденсацией ацетона с 4-гидроксибензальдегидом и 4‑гидрокси-3-метоксибензальдегидом соответственно по стандартным методикам.

Типовая методика гидрирования. NaBH₄ (0.46 г, 12.1 ммоль) добавляли порциями при 0ºC к перемешиваемому раствору NiCl₂·6H₂O (1.10 г, 4.63 ммоль) в метаноле (20 мл). После добавления всего количества боргидрида суспензию перемешивали 15 мин. при 0ºC и затем кипятили 15 мин. в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ненасыщенный кетон 3 или 4 (9.25 ммоль) и затем перемешивали в атмосфере водорода, поддерживая внешнюю температуру около 25—30ºC. В момент исчезновения зеленой окраски реакционной смеси (требуется 1—2 ч) процесс гидрирования останавливали, смесь фильтровали. Осадок борида никеля дополнительно промывали небольшим количеством метанола, фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл). Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушили Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали кристаллизацией из соответствующих смесей растворителей либо хроматографически.

4-(4′-Гидроксифенил бутан-2-он. Очищали кристаллизацией из смеси метанол/вода (1/3) либо толуол/этилацетат (4/1), выход 75 % и 71 % соответственно. Бесцветные кристаллы, т. пл. 82—83 ºC (метанол/вода) и 81—83ºC (толуол/этилацетат). ИК (KBr): ν = 3373 (OH), 1691 (C=O) см^–1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 2.14 (с, 3H, CH₃), 2.71—2.76 (м, 2H, CH₂), 2.80—2.85 (м, 2H, CH₂), 6.29 (уш. с, 1H, OH), 6.75—6.79 (м, 2H, ароматические CH), 7.00—7.04 (м, 2H, ароматические CH) м. д. МС: m/z (%) = 164 (20) [M]⁺, 149 (5) [M—CH₃]⁺, 131 (3) [M—CH₃—H₂O]⁺, 121 (11) [M—CH₃CO]⁺, 107 (100) [M—CH₃COCH₂]⁺. C₁₀H₁₂O₂ (164.2). Вычислено, %: C 73.15, H 7.37; найдено, %: C 73.28, H 7.28.

4-(4′-Гидрокси-3′-метоксифенил) бутан-2-он. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент — петролейный эфир/этилацетат, 1/5—1/3), выход 94%, вязкая жидкость, кристаллизующаяся в холодильнике, т. пл. 39–40ºC. Альтернативно сырой продукт перекристаллизовали из смеси метанол/вода (1/3), используя затравку чистого соединения, выход 68 %, бесцветные кристаллы, т. пл. 41—42ºC. ИК (KBr): ν = 3400 (OH), 1705 (C=O) см^–1. ¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.13 (с, 3H, CH₃), 2.71—2.76 (м, 2H, CH₂), 2.79—2.84 (м, 2H, CH₂), 3.86 (с, 3H, CH₃O), 5.63 (уш. с, 1H, OH), 6.64—6.67 (м, 1H, ароматический CH), 6.68—6.69 (м, 1H, ароматический CH), 6.81—6.83 (м, 1H, ароматический CH) м. д. МС: m/z (%) = 194 (37) [M]⁺, 179 (2) [M — CH₃]⁺, 161 (1) [M — CH₃ — H₂O]⁺, 151 (12) [M — CH₃CO]⁺, 137 (100) [M — CH₃COCH₂]⁺. C₁₁H₁₄O₃ (194.2). Вычислено, %: C 68.02, H 7.27; найдено, %: C 68.07, H 7.22.

Результаты и обсуждение.

Селективное превращение функциональных групп в молекулах органических веществ является одной из наиболее распространенных задач в современном органическом синтезе. Важным примером хемоселективности является восстановление α,β-ненасыщенных карбонильных соединений, когда в реакцию может вступать карбонильная группа либо сопряженная с ней двойная углерод-углеродная связь. К настоящему времени предложены различные методы и реагенты [3, c. 7] для 1,2 — либо 1,4-восстановления, однако при решении конкретной синтетической задачи не всегда удается достигнуть желаемой селективности.

В настоящем исследовании разработан простой и эффективный способ получения малинового 1 и имбирного кетонов 2 через селективное восстановление соответствующих ненасыщенных предшественников 3 и 4. Выбор соединений 3 и 4 в качестве предшественников обусловлен их легкой доступностью альдольно-кротоновой конденсацией ацетона с 4-гидроксибензальдегидом и 4-гидрокси-3-метоксибензальдегидом (ванилином) соответственно. Целевые кетоны 1 и 2 являются природными ароматическими субстанциями, они применяются в парфюмерии, косметике, в качестве пищевых добавок, кроме этого проявляют противовоспалительные и антиоксидантные свойства. В последние годы интерес к этим веществам возрос в связи с выявленной у них способностью ускорять обмен веществ и «сжигать» жировые отложения [4]. Общим подходом к синтезу кетонов 1 и 2 может служить 1,4-восстановление енонов 3 и 4. Для этой цели были использованы катализаторы гидрирования на основе дорогостоящих переходных металлов (платины, палладия, родия, никеля Ренея). При этом во всех случаях, за исключением родиевого катализатора, наблюдалось перевосстановление до соответствующих насыщенных спиртов (до 15—20 %), что затрудняло выделение целевого продукта кристаллизацией [5]. Для восстановления кетонов 3 либо 4 применялось также несколько специфических методов и реагентов, например, пекарские дрожжи (затрагивалась карбонильная группа), малодоступный гидротеллурид натрия, катализируемое галогенидами алюминия ионное гидрирование, катализатор гидрирования на основе оксида неодима/борида никеля, модифицированный полиэтиленгликолем. В настоящей работе предлагается более простая и дешевая методика восстановления, приводящая к кетонам малины и имбиря с высокой чистотой и хорошими выходами.

Известно, что в качестве катализатора гидрирования используется борид никеля (Ni₂B), в том числе, была показана возможность селективного восстановления с ним α,β‑ненасыщенных карбонильных соединений как с внешним источником водорода [1], так и без при генерировании катализатора in situ по реакции NaBH₄ c солями никеля (II) [2]. Оказалось, что второй вариант, более простой в выполнении, не эффективен в случае енона 3 и приводит к трудно разделяемой смеси насыщенного кетона, спирта и непрореагировавшего исходного соединения. В тоже время, гидрирование енона 3 молекулярным водородом при использовании свежеприготовленной суспензии Ni₂B в метаноле протекало гладко и приводило к продукту 1,4-восстановления с селективностью не менее 98 % (установлено по данным газовой хроматографии). Содержание побочного спирта составляло около 1 %. Кетон малины 1 был легко выделен кристаллизацией из водно-метанольного раствора (выход 75 %) либо из смеси толула и этилацетата (выход 71 %).

Аналогичным образом гидрированием над Ni₂B 4-(4′-гидрокси-3′-метоксифенил) бут-3-ен-2-она 4 получен кетон имбиря (зингерон) 2. Реакционная смесь содержала около 98 % продукта 1,4-восстановления и 2 % продукта 1,2-восстановления. В связи с низкой температурой плавления зингерона возникают трудности с перекристаллизацией сырого продукта. Поэтому для его выделения была использована колоночная хроматография (выход 94 %). Все-таки, нам удалось перекристаллизовать продукт из водно-метанольной смеси, используя затравку кристаллического зингерона (выход 68 %).

В заключение, разработана эффективная методика получения кетонов малины и имбиря на основе катализируемого боридом никеля гидрирования доступных ненасыщенных предшественников.

Список литературы:
1.    Belisle C.M. Catalytic reaction. 1. Catalytic 1,4-hydrogenation of α,β-unsaturated aldehydes and ketones using SC-1 nickel boride / C.M. Belisle, Y.M. Young, B. Singaram // Tetrahedron Lett. — 1994. — Vol. 35. № 31. — P. 5595—5598.
2.    Khurana J.M. Chemoselective reduction of α,β-unsaturated adehydes, ketones, carboxylic acids, and esters with nickel boride in methanol–water / J.M. Khurana, P. Sharma // Bull. Chem. Soc. Jpn. — 2004; Vol. 77. № 3. — P. 549—552.
3.    Larock R.C. Comprehensive organic transformations. A guide to functional group preparations. 2 nd ed. New York: Wiley, 1999. 2583 p.
4.    Okamoto M. Synthesis of a new [6]-gingerol analogue and its protective effect with respect to the development of metabolic syndrome in mice fed a high-fat diet / M. Okamoto, H. Irii, Y. Tahara, H. Ishii, A. Hirao, H. Udagawa, M. Hiramoto, K. Yasuda, A. Takanishi, S. Shibata, I. Shimizu // J. Med. Chem. — 2011. — Vol. 54, № 18. — P. 6295—6304.
5.    Smith L.R. Rheosmin («raspberry ketone») and zingerone, and their preparation by crossed aldol-catalytic hydrogenation sequences. // Chem. Educ. — 1996. — Vol. 1, № 3. — DOI: 10.1333/s00897960034a.