МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВНЕМАТОЧНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

Внематочная беременность(ВБ) — патологический процесс развития плода вне полости матки, который сопровождается риском разрыва тканей, кровотечением и представляет угрозу для жизни женщины и ребенка.

При внематочной (эктопической) беременности эмбрион развивается вне полости матки: в брюшной полости, на поверхности яичника, в маточных трубах, в шейке матки. В связи с аномальным расположением кровоснабжение эмбриона формируется от места патологической имплантации. По мере развития плода создается риск разрыва органа, в котором развивается эктопическая беременность, так как только полость матки приспособлена для размещения растущего плода. Яичниковую, шеечную, брюшную и развивающуюся в рудиментарном роге матки беременность относят к редким формам внематочной беременности.

Имплантация концептуса вне полости матки чаще происходит из-за структурных или функциональных нарушений маточных труб, при которых замедляется продвижение бластулы, при котором ферменты обеспечивающие миграцию выделяются не своевременно — до того как яйцеклетка достигла полости матки. В редких (генетически обусловленных) случаях отмечается преждевременное ферментативное разрушение ткани, способствующее имплантации выше полости матки (чаще в маточной трубе).

Несмотря на значительный прогресс, отмечающийся в последние годы, проблема диагностики и лечение ВБ остается актуальной. Гиподиагностика ВБ влечет за собой повышение частоты материнской заболеваемости и смертности. Данная патология имеет высокую частоту в мире: от 6 до 10 % пациенток, имеют диагноз «подозрение на внематочную беременность». Имеются данные о зависимости частоты заболевания от географических факторов. ВБ впервые описана в XI в. и до середины XVIII в. являлась заболеванием обычно со смертельным исходом. Вначале XIX в. выживаемость при внематочной беременности была очень низкой: выживало только 5 из 30 оперированных больных. В начале XX в. материнская смертность снизилась: происходило 200—400 смертных случаев от ВБ на 10 000 больных [6; 7].

Рисунок 1. Динамика частоты ВБ в мире

Во второй половине ХХ столетия наметилась стойкая тенденция к возрастанию частоты ВБ во всем мире независимо от способа расчета данного показателя: к общему числу беременностей и родов; по отношению к 10 000 или 100 000 женщин репродуктивного возраста. Настоящая «эпидемия» ВБ прокатилась по США: за период с 1970—1989 гг., частота ВБ возросла в 5 раз (с 17800 до 88000 наблюдений), а число трубных беременностей на 1000 случаев беременности увеличилось с 4,5 % до 16,8 %. Подобная тенденция прослеживается и в странах Европы (Рис. 1): в последние годы отношение частоты ВБ к числу родов составляет 7,6 %—13,0 %; в Германии частота ВБ к общему числу родов за период с 1973 г. увеличилась с 0,99 % до 5,6 %. Согласно данным эпидемиологических исследований в экономически развитых странах средняя статистическая частота ВБ составляет 1,2—1,44 % по отношению к общему числу беременностей и 0,8—2,4 — по отношению к родам. В последние годы наблюдается значительный рост заболеваемости в двух возрастных группах: среди подростков и женщин от 30 до 39 лет. К разряду необъяснимых фактов можно отнести определенную сезонность ВБ с небольшим спадом частоты весной и летом. Так же у женщин негроидной расы частота внематочной беременности почти в 2 раза выше, чем у женщин белой расы [6; 7; 3].

Этиология ВБ представляет один из наиболее спорных аспектов данной проблемы, поскольку причины эктопической надации трофобласта до настоящего времени остаются неуточненными. Безусловно, основу механизма формирования ВБ составляют различные патологические процессы, нарушающие транспорт оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе и/или изменяющие свойства концептуса. Вместе с тем, отсутствие фактов, обоснованных с методологических позиций и подтвержденных в экспериментальных и/или клинических условиях, существенным образом затрудняет установление истинной причины ВБ. Основными направлениями поиска является трубный фактор, включающий анатомические и функциональные особенности миосальпинкса, особенности функционирования эндосальпинкса, а также плодный — свойства самого концептуса [6; 7; 2].

Известно, что соотношение маточной и эктопической беременности у человека составляет приблизительно 1:100, при этом ВБ крайне редко наблюдается у других млекопитающих. Весьма важно распределение по локализации ВБ у животных, так как это в подавляющем большинстве брюшная беременность. А трубная беременность была описана только трижды и только у человекообразных обезьян: гамадрила, макаки резус, и верветки. Попытки моделирования трубной беременности чаще приводят к гибели зародышей и последующей их резорбции в полости яйцевода, реже наблюдается остановка в развитии эмбриона, а при его переносе в полость матки дальнейшее его нормальное развитие. Из выше изложенного можно сделать следующие выводы: а) сам факт нарушения переноса эмбриона в полость матки не дает оснований для инициации адгезии бластоцисты — необходимы еще какие-то условия; б) определение существенного отличия в процессе имплантации у человека и животных возможно даст ответ на вопрос почему ВБ возможна [6; 7; 2].

Поиски существенных отличий имплантации у животных и человека ведутся. В 2003 г. группа Jun Nakayama выделила уникальный для человека комплекс протеинов, медитирующий адгезию трофобласта: Trophinin, Tastin, Bystin. Они были охарактеризованы как посредники клеточной адгезии между клетками трофобласта и эпителиальными клетками эндометрия. Предполагается, что функция данных белков является уникальной для человека, и была исследована роль данных белков в возникновении ВБ.

Для выявления роли протеинов Trophinin, Tastin, Bystin в возникновении ВБ использовались следующие материалы: маточные трубы женщин с трубной беременностью, маточные трубы женщин с нормальной (маточной) беременностью, и маточные трубы небеременных женщин. Были проведены имуногистохимические тесты, выполненные косвенным методом с использование моноклональных антител специфичных для протеинов Trophinin,Tastin, Bystin. Пероксидазная активность была визуализирована с диаминобензидиновым раствором перекиси водорода.

Для обнаружения транскрипции in situ гибридизации, использовались специфичные РНК-зонды. Уровень транскрипции затем определялся с помощью имуногистохимии для обнаружения гибридизированных зондов с импользованием щелочных фосфатаз.

Рисунок 2. Препарат ворсины хориона при трубной беременности

При имуногистохимическом исследовании ворсин хориона (Рис. 2.) при трубной беременности было отмечено явно выраженное содержание клетками ворсин белков Trophinin, Tastin, Bystin (Рис. 2 A, B, C.) Так же можно отметить высокий уровень транскрипции протеинов Trophinin, Tastin, Bystin в клетках ворсин хориона (Рис. 2 E, F, G.). Таким образом, независимо от места имплантации протеины Trophinin, Tastin, Bystin присутствуют в клетках ворсин.

При сравнительном имуногоситохимическом исследовании клеток эпителия маточных труб при маточной и внематочной беременности (Рис. 3) было отмечено, что при внематочной беременности уровень транскрипции протеинов Trophinin, Tastin, Bystin очень высокий (Рис. 3 D, E, F.). В то время как при маточной беременности протеины Trophinin, Tastin, Bystin клетками эпителия маточных труб почти не синтезируются (Рис. 3 A, B, C).

Рисунок 3. Сравнение уровня Trophinin, Tastin и Bystin транскрипции при маточной и трубной беременности

При сравнительном имуногоситохимическом исследовании клеток эпителия маточных труб при маточной и внематочной беременности (Рис. 4) было отмечено, что при внематочной беременности уровень транскрипции протеинов Trophinin, Tastin, Bystin очень высокий (Рис. 4 E, F, G.). В то время как при маточной беременности протеины Trophinin, Tastin, Bystin клетками эпителия маточных труб почти не синтезируются (Рис. 4 A, B, C). Важно отметь тот факт, что уровень транскрипции протеинов Trophinin, Tastin, Bystin выше всего непосредственно в месте имплантации, а в местах, отдаленных от места имплантации уровень транскрипции гораздо ниже (Рис. 4 J, K.).

Рисунок 4. Сравнение выраженности Trophinin, Tastin и Bystin в эпителии маточных труб женщин с маточной и трубной беременностью

Так же было проведено культивирование клеток эпителия маточных труб под действием ХГЧ. Ведь установлено, что его синтез начинается уже на стадии двуклеточного концептуса. По результатам исследования было выявлено, что под действием ХГЧ клетками эмителия маточных труб начинается активный синтез Trophinin, Tastin и Bystin, и по мере повышения концентрации уровень синтеза растет (Рис. 5).

Рисунок 5. Препарат маточная труба под действием ХГЧ

По результатам исследования можно сделать следующие выводы:

1.  Соприкосновении трофобласта ворсин хориона с материнским эпителием вызывает в клетке сильную экспресии протеиноу Trophinin, Tastin и Bystin.

2.  То, что в эпителии маточных труб, взятых у женщин с маточной беременностью, низкий уровень протеинов Trophinin, Tastin и Bystin показывает, что стероидные гормоны не способны вызывать сильную экспрессию протеинов Trophinin, Tastin и Bystin. Кроме того, результаты показали, что существенную роль в выделении протеинов Trophinin, Tastin и Bystin вызывает локально действующий эмбриональный фактор.

3.  В исследовании доказано, что ХГЧ индуцирует уровень транскрипции протеинов Trophinin, Tastin и Bystin в маточной трубе.

4.  ХГЧ, выделяемый бластоцистой, вызывает Trophinin, Tastin и Bystin экспрессию материнским эпителием и клетками эмбриона.

5.  Между клетками эмбриона и материнскими клетками, содержащими протеины Trophinin, Tastin и Bystin возникает связь, опосредованная данными белками, появляется как бы сродство между клетками.

6.  Бластоциста при миграции выделает большое количество ХГЧ (≈ 61,8 МЕ/мл).

Таким образом материнский эпителий, к которому примыкает эмбрион подвергается воздействию высокой концентрации ХГЧ вызывает экспрессию клетками эпителия протеин в Trophinin, Tastin и Bystin.

Анализируя вышеизложенное, можно предположить, что при нарушении транспортной функции маточной трубы, внутрипросветная концентрация ХГЧ резко возрастает, возникает Trophinin, Tastin и Bystin экспрессия клетками эпителия маточных труб, появляется связь между клетками эпителия маточной трубы и эмбриона, что приводит к внематочной имплантации.

Так же установлено, что воспалительные цитокины вызывают большую восприимчивость рецепторов ЛГ к ХГЧ, а наибольшим фактором риска возникновения ВБ считаются воспалительные заболевания маточных труб.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Несмотря на современные успехи ранней диагностики и лечения внематочной беременности, она по-прежнему представляет собой серьезную медико-социальную проблему, так как наблюдается в 7,4—19,7 случаев на 1000 беременностей. Большое значение имеет опасность, которую представляет собой ВБ для здоровья и жизни женщин.

Можно отметить, что первичной причиной эктопической имплантации является нарушение транспортной функции маточной трубы, а вторичной непосредственно сам эмбриональный фактор. Можно предположить, что при нарушении транспортной функции маточной трубы, внутропросветная концентрация ХГЧ резко возрастает, возникает Trophinin, Tastin и Bystin экспрессия клетками эпителия маточных труб, появляется связь между клетками эпителия маточной трубы и эмбриона, что приводит к внематочной имплантации.

Клиническая классификация ВБ основана на локализации (имплантации) концептуса и подразделяется: на трубную (ампулярная, истмическая, интерстициальная), яичниковую, брюшную, беременность в рудиментарном роге матки. Самой распространённой является трубная беременность, на ее долю приходится примерно 97 % от всех внематочных беременностей.

Список литературы:
1.    Адамян Л.В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза / Акуш. и гин. 1992; 4: 54—59.
2.    Айламазян Э.К., Рябцева И.Т. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии / — М: Мед. Книга — НГМА 1997. С. 170.
3.    Айламазян Э.К., Устинкина Т.И., Баласанян И.Г. Эпидемиология бесплодия в семье / Акуш. и гин. 1990. С. 9: 3—4.
4.    Беляков И.В., Старикова Т.С. Пренатальная диагностика / Москва, 2007. 7—19.
5.    Грязнова И.М. Внематочная беременность / Москва, Медицина, 1998. 8—48.
6.    Гуриев Т.Д., Сидорова И.С. Внематочная беременность / Москва, Практическая медицина, 2007. С. 6—48.
7.    Стрижаков А.И., Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Белоцерковцева Л.Д. Внематочная беременность / 2-е изд. — М: Медицина 2001; 6—26; 45—89; 206—215.