ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАСТОПАТИЙ

Мастопатия — доброкачественное заболевание молочной железы, характеризующееся нарушением гормонального фона и появлением фиброзно-кистозных образований. Часто мастопатию называют болезнью XXI века. По данным статистики данное заболевание диагностируется у 30—60 % женщин детородного возраста. А после 40 лет каждая вторая женщина страдает этим недугом. Доказано, что на фоне мастопатии онкологические заболевания (в том числе рак молочной железы) встречаются в 3—5 раз чаще [4].

При наличии пролиферации в молочной железе мастопатию относят к предраковому состоянию, а потому ранняя диагностика и своевременное правильно подобранное лечение играют решающие роль в сохранении здоровья женщины.

В настоящее время для лечения мастопатий применяется обширный ряд препаратов различных групп, направленных на подавление разрастания фиброзно-кистозных образований путем восстановления гормонального фона, проявляющееся в восполнении дефицита прогестерона и ликвидации избытка эстрогенов.

Наиболее часто в клинической практике для лечения пациенток с мастопатией применяются прожестожель, мастодинон и циклодинон в связи с их доказанной эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов.

Причины возникновения мастопатии:

1. Наследственная (генетическая) предрасположенность;
2. Факторы репродуктивного характера (большое коли­чество беременностей, родов, абортов, возраст при бе­ременности и родах — до 20 и после 30 лет, рождение крупного плода, большая длительность лактации, позднее время появления менархе и наступления менопаузы, нарушения менструальной функции — гиперполименорея и др.).
3. Гинекологическое заболевания и, в первую очередь, вос­палительные процессы в малом тазу;
4. Прием экзогенных гормонов: комбинированная ораль­ная контрацепция или заместительная гормонотерапия;
5. Эндокринные нарушения (диабет, дисфункция щито­видной железы);
6. Психологические факторы (частые стрессы, чрезмерное переутомление, постоянное нервное напряжение, неврозы, депрессии);
7. Злоупотребление алкоголем и продуктами, содержащи­ми метилксантины (кофе, чай, шоколад, какао) [12].

Патогенез мастопатии.

Важная роль в патогенезе мастопатий отведена относительной или абсолютной гиперэстрогенемии и прогестерондефицитному состоянию.

Среди эстрогенов наиболее важную роль в жизнедеятель­ности молочной железы играет эстрадиол. Его концентрация в соединительной ткани молочной железы выше, чем в сыворот­ке крови. Эстрадиол стимулирует дифференцировку и развитие протоков молочной железы, усиливает митотическую актив­ность эпителия, инициирует формирование ацинуса, стимули­рует васкуляризацию и увеличивает гидратацию соединитель­ной ткани.

Прогестерон, противодействуя этим процессам, предотвра­щает развитие пролиферации, обеспечивает дифференцировку эпителия, тормозит митотическую активность эпителиальных клеток, препятствует увеличению проницаемости капилляров, обусловленных эстрогенами, и уменьшает отек соединитель­нотканной стромы. Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к пролиферации соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы [6].

Жировая ткань молочной железы содержит много рецепто­ров к эстрогенам и гораздо меньше рецепторов к прогестерону. Адипоциты являются депо эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Под влиянием ароматазы андрогены превращаются в эс­традиол и эстрон. Этот процесс с возрастом усиливается, что становится одним из факторов увеличения риска развития рака молочной железы [11].

Особое место в патогенезе гиперпластических процессов в молочных железах отводится пролактину, под влиянием ко­торого повышается количество рецепторов эстрадиола в ткани железы. Повышение уровня пролактина, отмечающееся при сочетанной патологии матки и молочных желез, ингибирует также продукцию прогестерона, тем самым усугубляя патоло­гические процессы. Пролактин подавляет функцию щитовидной железы. Тиреоидные гормоны, являющиеся модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне, могут способство­вать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гор­монально-зависимых структур и формированию гиперпласти­ческих процессов эндометрия.

Под влиянием избытка простагландинов изменяется про­свет сосудов железы, проницаемость сосудистых стенок, на­рушается гемодинамика и водно-солевые соотношения, что приводит к тканевой гипоксии. Уровень PgE₂ в крови больных мастопатией в 7—8 раз выше, чем у здоровых женщин [8].

К внутренним факторам риска, способствующим возник­новению и развитию мастопатий и рака молочной железы, относится ожирение, особенно сочетающиеся с диабетом и артериальной гипертензией. Заболевания гепатобилиарного комплекса ини­циируют развитие хронической гиперэстрогении в результате замедленной утилизации эстрогенов из печени. Установлено, что мастопатия имеет также связь с нарушением деятельности кишеч­ника, хроническими запорами, измененной кишечной микро­флорой и недостаточным количеством клетчатки в ежедневном рационе, возможно, что при этом происходит реабсорбция в кишечнике уже выведенных желчью эстрогенов [10].

Клиническая картина.

Основным симптомом мастопатии является боль в молочных железах, которая появляются в середине менструального цикла и перед менструацией, сопровождается уплотнением молочных желез, иногда выделениями из сосков. Боль может быть колющая, стреляющая, острая, с иррадиаци­ей в спину, шею, возникающая в результате сдавления нервных окончаний отечной соединительной тканью, кистозными об­разованиями и вовлечением их в склерозированные ткани.

При пальпации молочных желез определяются уплотнения дольчатого характера с неровной поверхностью, тяжистость ткани, ее болезненность. После менструации при диффузной мастопатии боль незначительная, вся молочная железа равно­мерно уплотнена. При узловой мастопатии определя­ют одиночные или множественные очаги; они малоболезненные, не связаны с кожей и с соском, подвижны, в положении боль­ной лежа не пальпируются. Может обнаруживаться увеличение подмышечных лимфоузлов, чувствительных при пальпации.

Мастопатия может сопровождаться галактореей, чаще 1-й степени (скудными выделениями серой жидкости из сосков при пальпации) [9].

Диагностика.

Для постановки диагноза необходимо провести тщательное обследование пациентки, обратившиеся с клинической симптоматикой, характерной для мастопатии. В первую очередь проводится сбор анамнеза, в котором особое внимание уделяется потенциальным факторам риска. Далее проводится, осмотр и пальпация молочных желез, обязательно в светлом помеще­нии, женщина должна быть раздета до пояса, в положении стоя с опущенными руками и наклоном вперед, с поднятыми рука­ми в положении лежа на спине с подложенным под лопатки ва­ликом и лежа на боку. Подобная методика позволяет выявить малозаметные симптомы.

При подозрении на наличие патологии молочной желе­зы золотым стандартом является проведение так называемого «тройного теста»: клиническое обследование молочных желез; билатеральная маммография; при наличии объемных образований проводят тонкоигольчатую аспирационную биопсию под контролем УЗИ с последующей цитологией.

Возможно использование эхографии в качестве дополнительного метода исследования.

По особым показаниям проводится секторальная резек­ция измененного участка и его гистологическое исследование [8].

Лечение и профилактика.

Консервативное лечение начинают только после консуль­тации онколога для исключения форм, требующих оператив­ного вмешательства (узловая форма, наличие кальцификатов в ткани железы, пролиферативные изменения эпителия молоч­ных желез — после пункционной биопсии).

1. Гестагены применяют для лечения женщин репро­дуктивного возраста, курс лечения 6—9 месяцев. Гестагены регулируют превращение активного эстрадиола в менее актив­ный эстрон, ингибируют пролиферативные процессы за счет воздействия на факторы роста, уменьшают циклический отек соединительнотканной стромы молочной железы за счет сни­жения проницаемости капилляров:

• норэтистерон (норколут, примолют-нор) по 5—10 мг с 16-го дня по 25-й день цикла;
• оргаметрил (линестренол) по 5 мг с 16-го по 25-й день цикла;
• прегнин по 0,02 г (2 табл.) сублингвально 3 раз/сут. с 16-го по 25-й день цикла;
• прогестерон: 1-я схема лечения: 10 мг (1 мл 1 % р-ра) в/м с 16-го по 25-й день цикла (курсовая доза — 100 мг); 2-я схема лечения: 25 мг (1 мл 2,5 % р-ра) в/м на 21, 23, 24, 26-й день цикла, (курсовая доза 100 мг);
• 17-ОПК — 125 мг (1 мл 12,5 % р-ра в/м на 17 и 21-й дни цикла (курсовая доза 250 мг);
• утрожестан — натуральный микронизированный про­гестерон для перорального применения. Применяют по 100 мг 2—3 раз/сут. с 16-го дня менструального цикла в течение 10—14 дней 3—6 МЦ;
• дуфастон (дидрогестерон) — аналог природного про­гестерона, не обладает андрогенной, термогенной или кортикоидной активностью; применяют по 20 мг с 11 по 25 день менструального цикла;
• медроксопрогестерона ацетат — 5—10 мг в сутки, с 16-го по 25-й день цикла;
• «Прожестожель 1 %» — гель, содержащий микронизированный прогестерон, наносится по 1 дозе с помощью дозатора на кожу молочных желез 1 раз/сут. и растирает­ся до полного рассасывания.

2. Антиэстрогены.

Механизм действия основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в ткани молочной железы:

• Тамоксифен (нолвадекс) — назначают по 10—20 мг в сут­ки в течение 5—6 месяцев;
• фарестон (торемифен) — по 10—20 мг в сутки в течение 3—6 месяцев.

3. Агонисты гонадолиберина вызывают снижение частоты пуль­сирующих выбросов гонадолиберина в гипоталамусе, оказывают прямое действие на стероидогенез в яичниках, конкурентно связывая ряд ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов, угнетают синтез лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в гипофизе. Применяются после 45 лет при сочетанной гиперплазии эндометрия, аденомиозе, ми­оме матки:

• гозерелин (золадекс). Выпускается в виде специального депо-препарата — стержня (капсулы) цилиндрической формы, содержащего 3,6 или 10,8 мг гозерелина ацетата, включенного в полимерную биодепрадирующую матри­цу. Вводят подкожно в переднюю стенку живота — 3,6 мг 1 раз в месяц на протяжении 2—4 месяцев;
• трипторелин (декапептил, диферелин) — вводят по 525 мкг подкожно ежедневно в течение 7 дней, затем в поддерживающей дозе (105 мкг) ежедневно;
• декапептил-депо (в 1 шприце содержится 3,75 мг трипторелина и полимерный (депонирующий) наполнитель) — вводят подкожно или внутримышечно, по 1 инъекции (3,75 мг) каждые 28 дней;
• бусерелин — вводят подкожно по 500 мкг 3 раз/сут., через 8 часов в течение 7 дней. На 8-й день лечения переходят на интраназальное введение бусерелина в суточной дозе 1,2 г (в 4 приема);
• нафарелин (синарел) — спрей для эндоназального введе­ния в дозе 400 мг в сутки, в 2 приема;
• лейкопролид (люпрон) — 3,75 мг в/м, 1 раз в месяц.

4. Агонисты дофаминовых рецепторов.

Механизм действия основан на дофаминергическом дейс­твии препаратов, направлен на снижение уровня пролактина и регуляции локального гормоногенеза в тканях молочных желез:

• Бромкриптин (парлодел) — по 2—2,5 мг с 16-го по 25-й день цикла на протяжении 4—6 циклов;
• достинекс — по 1 таблетке, 2 раза в неделю, 3—6 ме­сяцев.

5. Андрогены применяют для лечения женщин старше 45 лет, курс лечения 8 месяцев.

• Метилтестостерон по 5—10 мг (1—2 табл.) с 16-го по 25-й день цикла;
• сустанон-250 (омнадрен-250) — по 1 мл в/м 1 раз в месяц в течение 4—6 месяцев.

6. Препараты йода.

Способствуют снижению пролиферативной активности тканей, положительно воздействуют на кисты и активизируют функцию щитовидной железы. Применяются длительно, 6—12 месяцев с перерывом во время менструаций:

• Калия йодид — по 10 мл 0,25 % р-ра 4 раз/сут.;
• 5 % настойка йода — по 5 капель на молоке 3 раз/сут.;
• кламин (растительный адаптоген, вырабатывается из липидного комплекса бурых морских водорослей — лами­нарии сахаристой и микрокристаллической целлюло­зы). В одной таблетке содержится 50 мкг йода, по 1 табл. 3 раз/сут.;
• йодомарин по 200 мг 1 раз/сут.

7. Гомеопатические препараты.

• ременс по 10—15 капель в чистом виде или разведенном в 1 столовой ложке воды 3 раз/сут. до еды;
• мастодинон (15 % спиртовый раствор с вытяжками из лекарственных трав: цикламена, чилибухи, ириса, тиг­ровой лилии). Выпускается во флаконах по 50 и 100 мл. Назначается по 30 капель утром и вечером не менее 3 месяцев без перерыва (вне зависимости от менс­труального цикла);
• циклодинон (17 % спиртовый раствор с вытяжкой из пло­дов прутняка). Выпускается во флаконах по 50 и 100 мл. Назначается по 40 капель 1 раз/сут. (утром) длительно.

8. Фитотерапия.

• Алое древовидное (столетник). Употреблять сок алое с медом в соотношении 1: 2, по 1 ч. л. 2—3 раз/сут.
• Ряска малая. 1 ст. л. измельченной травы залить 1 стаканом кипятка, закрыть, охладить. Принимать по 0,5 стакана за 20—30 мин до еды 3 раз/сут.
• Молочай Палласа. Настойка спиртовая: 25—50 г сухого корня залить 0,5 л водки. Настаивать 3 недели в темном месте. Принимать по 7—10 капель 3 раз/сут. в течение 1—3 мес.
• Родиола розовая. Экстракт из корней и корневища (готовый препарат). Назначают внутрь по 5—25 капель 2—3 раз/сут. за 15—30 мин до еды в течение 10—30 дней.
• Аралия манчжурская. Настойка: 1 часть измельченного корня залить 5 частями кипятка, охладить. Настоять 3 недели. Принимать по 30 капель 3 раз/сут. [5].

Профилактика мастопатий.

Профилактика заключается в исключении факторов риска мастопатий: следует избегать курения, уменьшить употребление алкоголя, не допускать появления избыточного веса, активно двигаться в течении дня, уменьшить воздействие стрессовых ситуаций на организм, не подвергать себя избыточному солнечному облу­чению. Очень важен правильный подбор оральных контрацептивов, который может осуществить только врач-гинеколог. Кроме того, предупредить мастопатию поможет кормление грудью в течении года и использование удобного нижнего белья.

Каждая женщина должна проводить самообследование молочных желез, и при наличии каких-либо изменений немедленно обратиться к врачу. После 40 лет рекомендуется проходить ежегодные профилактические осмотры у маммолога для раннего выявления патологии и своевременного начала лечения [3].

Прожестожель.

Фармакологическая группа.

Лекарственные средства на основе женских половых гормонов и их синтетические аналоги.

Фармакологическое действие.

Механизм действия прожестожеля основан на повышении концентрации прогестерона в тканях молочной железы. Прогестерон снижает экспрессию рецепторов эстрогена в тканях молочной железы, а также уменьшает локальный уровень активных эстрогенов посредством стимуляции продукции ферментов, окисляющих эстрадиол в менее активный эстрон (связывая последний, ферменты превращают его в не активный эстрона сульфат). Таким образом, прогестерон ограничивает пролиферативное действие эстрогенов на ткани молочной железы.

Также прогестерон оказывает небольшое натрий диуретическое действие за счет угнетения канальцевой реабсорбции и увеличения клеточной фильтрации, предотвращая задержку жидкости при секреторных преобразованиях железистого компонента молочных желез и, как следствие, развитие болевого синдрома (масталгии или мастодинии). Наряду с этим трансдермальный способ введения гестагена позволяет также воздействовать на состояние железистого эпителия и сосудистой сети, в результате чего снижается проницаемость капилляров, уменьшается степень отека тканей молочной железы, исчезают симптомы масталгии.

При местном применении проникает в ткани молочных желез, где уменьшает циклические проявления отека соединительной ткани, проницаемость мелких сосудов, угнетает пролиферативную (митотическую) активность эпителия, выстилающего протоки молочных желез. Обладает выраженным противоотечным действием, что имеет большое значение при лечении фиброзно-кистозной мастопатии. Всасывание в системный кровоток практически исключено. Исследование сывороточной концентрации пролактина, эстрадиола и прогестерона при лечении прожестожелем показало, что через 1 ч после нанесения препарата, когда наблюдается максимальное всасывание в ткани, уровень гормонов практически не меняется [1].

Мастодинон.

Фармакологическая группа.

Гомеопатическое средство.

Фармакологическое действие.

Основное действующее вещество — прутняк (Agnus Castus).

Механизм действия мастодинона заключается в снижении повышенного уровни пролактина благодаря дофаминергическому действию, устранении дисбаланса между эстрогенами и прогестероном путем нормализации недостаточности функции желтого тела, положительного воздействия на психические симптомы предменструального синдрома (волнение, раздражительность, мигрень). Патологическое повышение пролактина может стать причиной мастопатии [2].

Циклодинон.

Фармакологическая группа.

Растительного происхождения средство (Дофаминомиметики).

Фармакологическое действие.

Основным активным компонентом препарата является прутняк обыкновенный. Дофаминергические эффекты препарата, вызывая снижение продукции пролактина, устраняют гиперпролактинемию. Повышенная концентрация пролактина ведет к дисбалансу между эстрадиолом и прогестероном и вызывает мастопатию. Пролактин оказывает также прямое стимулирующее действие на пролиферативные процессы в молочных железах, усиливая образование соединительной ткани и вызывая расширение молочных протоков, что способствует развитию фиброзных образований в молочных железах [7].

Сравнительная характеристика прожестожеля, циклодинона, мастодинона с их аналогами.

Препараты прожестожель, циклодинон и мастодинон широко применяются в лечебной практике. Некоторые пациентки обращаются к лечащему врачу с вопросом о наличии аналогов назначенных им лекарственных средств. Проведя анализ рынка фармацевтических препаратов, мы выяснили, что циклодинон и мастодинон не имеют аналогичных медикаментов с таким же действующим веществом, то есть являются уникальными в своем роде. Однако имеется ряд аналогов прожестожеля, в связи с чем мы провели сравнительную характеристику данного препарата с утрожестаном, с целью оценки их эффективности и целесообразности применения (табл. 1 [13]).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика прожестожеля и утрожестана

Таким образом, сравнивая данные препараты, можно сделать вывод о достоинствах и недостатках каждого из них.

Прожестожель:

Плюсы:

• местное применение;
• экономичное использование, что оправдывает его более высокую стоимость;
• высокая эффективность;
• не раздражает слизистую желудочно-кишечного тракта и не действует на печень;
• малое количество побочных эффектов;
• не потенцирует действие других препаратов;
• накожные аппликации на область молочных желез позволяют создать высокую концентрацию в зоне действия;
• не изменяет уровень концентрации гормонов в сыворотке крови.

Минусы:

• противопоказан во время беременности и лактации;
• возможны аллергические реакции, проявляющиеся в виде эритемы в месте аппликации геля, отека губ и шеи, лихорадки, головной боли, тошноты.

Утрожестан:

Плюсы:

• более широкая область применения;
• возможность применения во время беременности.

Минусы:

• большое количество побочных эффектов;
• противопоказан при заболеваниях ЖКТ и печени, а также при ряде других состояний;
• нельзя применять при управлении транспортными средствами и занятиями видами деятельности, требующими повышенного внимания;
• потенцирует эффекты гипотонических препаратов, диуретиков, антикоагулянтов, иммунодепрессантов. В заключении хотелось бы отметить, что на современном фармацевтическом рынке имеются большое количество лекарственных средств разного механизма действия, применение которого возможно для лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желёз. Опыт лечения мастопатий доказал эффективность таких препаратов как прожестожель, мастодинон и циклодинон, в связи с чем отмечается их широкое применение врачами гинекологами.

Список литературы:

1. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — 976 с.
2. Бурдина Л. М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном // «Лечащий врач» — 2009. — № 8. — С. 13—16.
3. Коган И. Ю. Фиброзно-кистозные изменения молочных желез (мастопатия) и гормональная контрацепция / И.Ю. Коган // «Российский вестник акушера-гинеколога», — 2009. — № 3. — С. 35—40.
4. Летягин В. П. Лечение диффузной фиброзно-кистозной болезни / В. П. Летягин, И. В. Высоцкая // «Опухоли женской репродуктивной системы» — 2007. — № 2. — С. 47—49.
5. Лихачёв В.К. Практическая гинекология / под ред. В.К. Лихачёва. — М.: «Медицинское информационное агентство», 2007. — 664 с.
6. Манушарова Е.А. Лечение диффузной фиброзно-кистозной мастопатии / Е.А. Манушарова, Э.И. Черкезова // «Лечащий врач» —2002, — № 6. — С. 12.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей в 2 т. — 15-е. изд., перераб. / под ред. М.Д. Машковского — М.: «Новая волна», 2008. — 1206 с.
8. Мустафин Ч.К. Диагностика, варианты лечения диффузной мастопатии / Ч.К Мустафин // «Новости медицины и фармации» — 2009. — № 29 — С. 48.
9. Овсянникова Т. В. Дисгормональная патология молочных желез — взгляд гинеколога / Т.В. Овсянникова // «Доброкачественные заболевания молочных желез» — 2006, — № 10. — С. 22—38.
10. Савельева Г.М. Гинекология: национальное руководство / Г.М. Савельева, В.И. Кулакова — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — 1088 с.
11. Савина Л.В. Изменения липидного обмена у женщин в период постменопаузы / Л.В. Савина // «Акушерство и гинекология». — 2002. — № 6. — С. 61—62.
12. Сидоренко Л.Н. Мастопатия. — М.: «Медицина», 2001. — 264 с.
13. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России — [Электронный ресурс]. URL: http://www.vidal.ru/ (Дата обращения: 11.04.2015).