ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОГЕРИИ

Прогерия — крайне редкое генетическое заболевание, характеризующееся ускоренным и преждевременным старением. В настоящее время выявлено два вида прогерий:

• Синдром Вернера (Werner syndrome) — прогерия взрослых. Носит аутосомно-рецессивный тип наследования, связан с дефектом гена WRN. Первые признаки болезни проявляются в возрасте 14—18 лет. Внешние проявления (морщины, гиперпигментация, сухость кожных покровов, изменение формы лица: нос схож с птичьим клювом, черты лица острые, резко выступающий подбородок) сопровождаются патологиями сердечно-сосудистой и эндокринной систем, опорно-двигательного аппарата, злокачественными новообразованиями. Средняя продолжительность жизни — 30—40 лет.
• Синдром Хатчинсона-Гилфорда (Hatchinson Gilford Progeria syndrome) — прогерия детей, связан с мутацией в гене LMNA.

У новорожденных с HPGS обычно не проявляются клинические признаки, однако первые дефекты роста обнаруживаются между 6 и 12 месяцами от рождения. Для больных детей характерна задержка роста, на втором году жизни наблюдаются выпадение волос, ресниц и бровей, а также липодистрофия (заметное снижение подкожного жира) [7, c. 151—154] При развитии заболевания отмечаются внешние признаки течения болезни: характерная форма лица (тонкий нос с клювовидным кончиком, тонкие губы, оттопыренные уши), дислокация тазобедренных суставов, дезорганизация коллагеновых волокон, инсулинорезистентность.

Тем не менее различные болезни, связанные с нормальным процессом старения, такие как катаракта и остеоартрит у больных с HPGS не наблюдаются.

Впервые синдром HPGS был обнаружен и описан в 1862 году Хатчинсоном и в 1897 году Гилфордом в Британии, а синдром Вернера в 1904 году немецким врачом Отто Вернером.

Более ста лет не проводилось исследований в этой области, и только в начале 21 века начали изучать прогерию на генетическом уровне. Так, в 2003 году французская медицинская команда во главе с доктором Николасом Леви и исследователями из США обнаружили причину HPGS. Синдром Хатчинсона-Гилфорда вызывается мутацией в гене под названием LMNA. Ген LMNA производит белок Ламин А [3, c. 1059—1063], образующий уникальную белковую сеть, которая является внутренним каркасом ядерной оболочки. Дефект, вызывающий ошибки в производстве белков А и С, обусловлен точечной мутацией (заменой цитозина на тимин) в 1 хромосоме. В результате в ДНК больных детей происходит генетический сбой: неспособность сгенерировать геном LMNA белок нормальной формы приводит к образованию патологического ламина, который называют «прогерин», нарушающий нормальное функционирование ядра. Нарушение сплайсинга приводит к тому, что вместе с интронами из незрелой ДНК вырезается часть одного из экзонов (длина 150 нуклеотидов); в результате происходит образование укороченного на 50 аминокислот преламина А, что приводит к сбоям последующего созревания ламина. В конечном итоге зрелый ламин А полностью отличается от нормального [5, с. 2200—2210].

Данная структура «застревает» в ядерной мембране, изменяет ее форму и делает хрупкой. Ядро становится неспособно противостоять физическому стрессу. Белки ламины теряют связь с белками ядерной мембраны, ядерные поры начинают располагаться неравномерно. Гетерохроматин теряет сцепление с мембраной и спутывается, что нарушает его взаимодействие с РНК-полимеразой II, факторами сплайсинга РНК, факторами транскрипции, приводит в беспорядок экспрессию генов. В итоге клетка погибает преждевременно [4, c. 116].

В 2008 году два отдельных исследования [1, с. 400—428], которые проводились на примере крыс, показали, что прогерия является обратимой в сердечно-сосудистой системе и коже животных. Выработка прогерина подавляется либо лечением фирнезилтрансферазой ингибитора FT1, либо путем выключения гена. В обоих случаях крысы вернулись к почти нормальным условиям жизни.

Прогерия, как ранее было установлено, затрагивает много основных клеточных функций, включающих репликацию, экспрессию генов и репарацию ДНК. В 2009 [4, c. 116] году Андреа Буш из немецкого университета Оснабрюк добавил в этот список также транспорт белков из цитоплазмы в ядро. Все белки синтезируются в цитоплазме, и те, которые в конечном итоге должны оказаться в ядре, должны пройти через ядерную мембрану. Транспорт осуществляется через каналы в ядерной мембране, называемыми «ядерными порами». Результаты исследований показали, что в клетках, которые экспрессируют мутантный ген, ответственный за синдром Хатчинсона-Гилфорда, не происходит поступление белков в ядро.

В 2009 году несколько исследовательских групп Национального Института Здоровья обнаружили, что здоровые клетки также производят прогерин, но в гораздо меньшем количестве, чем клетки ребенка больного прогерией. Кроме того, оказалось, что с возрастом количество белка прогерин в нормальных клетках увеличивается. Эти результаты установили прямую связь между синдромом Хатчинсона-Гилфорда и нормальным старением.

В 2011 году исследования ученых из Национально-исследовательского института генома человека (NHGRI) выявили, что генетический механизм сплайсинга вызывает как синдром преждевременного старения, так и нормального клеточного старения: укорочение теломер в процессе клеточного старения играет причинную роль в активации выработки токсичного белка прогерина и приводит к обширным изменениям в альтернативном сплайсинге других генов. Изменение сплайсинга РНК оказывает влияние на процессинг матричной РНК ламина, приводящее к накоплению токсичного прогерина.

В 2012 году появились результаты первого в мире клинического исследования лекарственного препарата Lonafarnib в лечении детей с прогерией. Lonafarimb – ингибитор фарнезилтрансферазы (FTI), синтетическое производное трициклического карбоксамида с противоопухолевыми свойствами. Таким образом, он используется в основном для лечения рака, однако исследования показали, что препарат также эффективен для лечения прогерии. Lonafarnib снижает риск инсультов и транзиторных ишемических атак, улучшает слух, уменьшает жесткость костей, увеличивает эластичность сосудов.

Было установлено, что FTI может продлить жизнь детей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда, по крайней мере, на 1—6,5 лет. Исследования в 2014 году показали, что в течение шести лет после начала лечения увеличился срок жизни больных на 1,6 лет. Позже в список препаратов против прогерии были добавлены Pravastatin и Zoledronate.

Хотя наука и добилась огромных результатов в изучении прогерии, остается множество вопросов: каковы сходства и различия частных прогерий и нормального старения организма, как связаны между собой генетические причины синдрома Вернера и Хатчинсона-Гилфорда и как противостоять ускоренному старению? Главной целью исследований, составляющих огромную важность для медицины, так как прогерия является наглядной моделью ускоренного онтогенеза, является полное изучение мутации гена LMNA и его воздействие на организм. Благодаря изучению патогенеза болезни, наука сможет не только продлевать жизни больных детей и предупреждать развитие болезни, но и понимать процесс нормального старения организма.

Список литературы:

1. Assessing the efficacy of protein farnesyltransferase inhibitors in mouse models of progeria. / Yang S.H., Chang S.Y., Andres D.A., Spielmann H.P., Young S.G., Fong L.G. // J Lipid Res. — 2010 Feb. — 51 (2): Р. 400—428.
2. Increased expression of the Hutchinson-Gilford progeria syndrome truncated lamin A transcript during cell aging / Rodriguez S., Coppedè F., Sagelius H. and Erikson M. // “European Journal of Human Genetics” — 2009. — P. 1—10.
3. Lamin A.-Dependent Nuclear Defects in Human Aging / Scaffidi P., Misteli T. // “Science” — 2006. 4: P. 1059—1063.
4. Nuclear protein import is reduced in cells expressing nuclear envelopathy-causing lamin A mutants / Busch A/, Kiel T., Heupel W.M., Wehnert M., Huebner S. // “Experimental Cell Research” — 2009. — 116 p.
5. Prelamin A. Acts to Accelerate Smooth Muscle Cell Senescence and is a Novel biomarker of Human Vascular Aging / Ragnauth C.D., Warren D.T., Liu Y., Shanahan C.M. / “Circulation” — May 25, 2010. — P. 2200—2210.
6. Reversal of the, cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome / Scaffidi P. and Misteli T. // “Nature Medicine” — 2005. — А 312. — P. 440—445.
7. The Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,a case report / Russo-Menna I., Arancibias C/ // “Minerva Medica” — 2010. — P. 76; 151—154.