ВЛИЯНИЕ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ

Введение.

Гормо́ны (др.-греч. ὁρμάω — возбуждаю, побуждаю) — группа биологически активных веществ, синтезируемых и секретируемых железами внутренней секреции, тканью органов, выполняющих не эндокринные функции (например, поджелудочная железа) и эндокринными клетками, рассеянными диффузно вне пределов одного органа.

Цели:

1)  Узнать какую роль гормоны играют в организме человека, а также их функции и влияние на развитие.

2)  Выяснить какое влияние оказывают гормоны разной природы на экспрессию генов.

3)  Узнать механизм действия гормонов на клетки-мишени, их рецепцию и избирательные функции.

Задачи:

1)  Найти в научной литературе информацию, касающуюся гормонов.

2)  Объяснить влияние гормонов разной химической природы на экспрессию генов.

3)  Объяснить механизм действия гормонов разной природы, их рецепцию и избирательную функцию.

Актуальность темы.

Как мы считаем, что для определения правильного диагноза и в дальнейшем правильного лечения болезни, нужно понимать все процессы, происходящие в организме. Влияние тиреоидных гормонов на экспрессию генов, как показано в нашей работе, хороший пример для того, чтобы показать, что избыток или недостаток продукции этих гормонов влияет на заболевания эндокринной системы. Зная влияние тиреоидных гормонов на экспрессию генов, мы можем выявить заболевания, которые обусловлены дисбалансом гормонов (гирсутизм, тиреоидит, микседема, болезнь Иценко-Кушинга) и назначить правильное лечение.

Влияние тиреоидных гормонов на экспрессию генов.

Тиреоидные гормоны — производные тирозина, синтезируются в тироцитах – фолликулярных клетках щитовидной железы. Готовые молекулы Т₃ и Т₄ в неактивной форме (связанные с белками) накапливаются в просвете фолликулов щитовидной железы, затем по мере необходимости забираются из фолликулов, отсоединяются от белков и поступают в кровоток.

Физиологическое действие:

·     Стимулируют метаболическую активность клеток всех тканей организма.

·     Обеспечивают нормальные процессы роста, развития и дифференцировке всех тканей, органов и систем.

·     Обеспечивают нормальное созревание скелета, дифференцировку клеток головного мозга, созревание ЦНС и интеллектуальное развитие.

·     Повышают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений.

·     Повышают температуру тела и уровень основного обмена.

·     Оказывают действия на другие гормоны.

·     Влияют на систему гемокоагуляции.

Т3 влияет на экспрессию генов, а значит, и на синтез белков. Обычно свободный рецептор связывается с регуляторным элементом и подавляет экспрессию соответствующего гена, хотя в некоторых случаях может ее активировать. Связываясь с гормоном, рецептор усиливает экспрессию (или, наоборот, подавляет ее).

Т4 связывается с теми же рецепторами, но его сродство к ним намного ниже, чем у Т3. Впрочем, несмотря на способность Т4 связываться с рецепторами, влияние Т4 на экспрессию генов продемонстрировать не удалось. Так что в некотором смысле Т4 можно считать прогормоном, поскольку его влияние на экспрессию генов обусловлено превращением в Т3.

Гены внутриклеточных рецепторов тиреоидных гормонов были клонированы в 1986 г. Оказалось, что они представляют собой клеточные гомологи птичьего ретровирусного онкогена v-erb А. Рецепторы тиреоидных гормонов относятся к большому суперсемейству внутриклеточных рецепторов (лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции), включающему также рецепторы стероидных гормонов, кальцитриоловые и ретиноидные рецепторы.

Типы рецепторов.

Существует два типа рецепторов тиреоидных гормонов, 8 и β, кодируемые соответственно генами THRA и THRB. Каждый тип, в свою очередь, имеет несколько изоформ. Альфа1- и β1-рецепторы обнаружены почти во всех тканях, чувствительных к тиреоидным гормонам, тогда как другие изоформы обладают большей тканеспецифичностью. Так, β2-рецепторы имеются только в аденогипофизе. В головном мозге преобладает изоформа а2, строго говоря, она не является рецептором, поскольку не связывается с Т3, зато эта изоформа связывается с Т3-чувствительными регуляторными элементами. Картина значительно усложнилась после описания коактиваторов и корепрессоров которые, взаимодействуя с комплексом Т3 — рецептор, также влияют на действие Т3. В основе резистентности к тиреоидным гормонам могут лежать мутации гена 7W?Z, а также дефекты коактиваторов, корепрессоров и других кофакторов.

Новые данные о механизмах действия тиреоидных гормонов были получены благодаря созданию линий трансгенных мышей, лишенных одной или нескольких изоформ рецепторов тиреоидных гормонов. У многих линий этих мышей были выявлены нарушения слуха, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, сердечно-сосудистой системы, скелета и тонкой кишки. Удивительно, что, хотя тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в развитии головного мозга, отсутствие одной изоформы рецепторов или даже отсутствие всех известных рецепторов тиреоидных гормонов существенно не нарушало развитие головного мозга у этих мышей.

Помимо изменения экспрессии генов, опосредованного связыванием с внутриклеточными рецепторами, хорошо известны и другие эффекты тиреоидных гормонов, в том числе реализующиеся на уровне клеточной мембраны и цитоскелета. Кроме того, описано взаимодействие тиреоидных гормонов с белками митохондрий. Некоторые из перечисленных эффектов оказывает Т4. Раньше считалось, что действие тиреоидных гормонов, не связанное с регуляцией экспрессии генов, играет весьма второстепенную роль. Однако незначительность нарушений (особенно нарушений развития головного мозга) у трансгенных мышей, лишенных внутриклеточных рецепторов тиреоидных гормонов, заставляет пересмотреть этот взгляд, по крайней мере, по отношению к некоторым видам млекопитающих.

Влияние гормонов на развитие.

Тиреоидные гормоны играют очень важную роль в развитии головного мозга. Развитие нервной ткани сопровождается появлением функционально-активных рецепторов тиреоидных гормонов, связанных с хроматином. В период наиболее активного развития нервной системы (от рождения до полугода) отсутствие тиреоидных гормонов приводит к необратимой умственной отсталости (кретинизму), сопровождающейся множественными морфологическими отклонениями в строении головного мозга. В основе этих отклонений лежат нарушение миграции нервных клеток и образования нервных связей, а также снижение числа синапсов. Введение тиреоидных гормонов в первые 2 нед. жизни позволяет предотвратить эти нарушения

Кретинизм обычно разделяют на эндемический и спорадический. Эндемический кретинизм распространен в тех же районах, что и эндемический зоб, и его причина — тяжелый дефицит йода. Эндемический кретинизм иногда сопровождается зобом. Спорадический кретинизм развивается при аномалиях развития щитовидной железы или нарушении синтеза тиреоидных гормонов. В последнем случае также формируется зоб.

Сердечно-сосудистая система.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — характерный симптом заболеваний щитовидной железы. При тиреотоксикозе появляется тахикардия, увеличивается ударный объем, возрастает сердечный индекс, развивается гипертрофия миокарда и повышается пульсовое давление. Для гипотиреоза характерны брадикардия, снижение сердечного индекса, перикардиальный выпот, снижение пульсового давления и увеличение среднего АД.

Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на экспрессию генов в кардиомиоцитах. Т3 влияет на экспрессию генов тяжелых цепей миозина, повышая синтез a-цепей и снижая синтез β-цепей. Т3-чувствительный регуляторный элемент располагается перед геном тяжелой a-цепи миозина. Кроме того, Т3 активирует транскрипцию гена, кодирующего Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая играет важную роль в регуляции сокращения и расслабления сердечной мышцы. Изменение экспрессии этих двух генов приводит к тем нарушениям механической деятельности сердца, которые появляются при тиреотоксикозе и гипотиреозе.

Таблица 1.

Изменения сердечно-сосудистой гемодинамики у больных тиреотоксикозом и гипотериозом

Эндокринные заболевания.

Гипофункция щитовидной железы.

При удалении щитовидной железы наблюдается снижение интенсивности обмена веществ и теплопродукции.

Снижение биосинтеза и секреции гормонов щитовидной железы приводит у человека к задержке физического и психического развития, а также к нарушению дифференцировки скелета и ЦНС.

Гипофункция щитовидной железы в детском возрасте приводит к развитию кретинизма (рис. 1), а во взрослом-микседемы (рис. 2), так как в результате нарушения белкового обмена в межклеточной жидкости увеличивается количество муцина и альбуминов, что приводит к повышению осмотического давления тканевой жидкости и задержке воды в тканях, особенно в подкожной клетчатке.

Рисунок 1. Кретинизм

Рисунок 2. Микседема

При недостатке йода в пище и воде наблюдается гипофункция щитовидной железы с разрастанием ткани железы и образованием так называемого зоба (рис. 3).

Рисунок 3. Зоб

Гиперфункция щитовидной железы.

При гиперфункции наблюдается увеличение размеров щитовидной железы, пучеглазие, тахикардия, резкое повышение основного обмена и температуры тела, увеличенное потребление пищи, потеря массы тела, тремор пальцев рук, легкая возбудимость. Заболевание: Базедова болезнь (рис. 4).

Рисунок 4. Базедова болезнь

Вывод:

·     Гормоны как биологически активные вещества даже в незначительных количествах способны оказывать огромное влияние на различные функции организма, т. е эффективны в чрезвычайно низких концентрациях, порядка 10⁶—10¹² моль/л.

·      Гормоны обладают избирательной функцией, т. е. Способны оказывать совершенно определенное влияние на деятельность органов-мишеней.

·     Регулируя активность ферментов, они изменяют проницаемость клеточных мембран, влияют на клеточный метаболизм, контролируют генетический аппарат, обеспечивают рост, дифференцировку тканей и развитие организма.

·     Избыточная или недостаточная продукция гормонов вызывает тяжелейшие нарушения функций в теле человека и даже приводит к заболеваниям.

·     Гормоны выполняют в организме информационную функцию, осуществляя внутриклеточные, межклеточные и межорганные взаимодействия и специализированные регуляторные функции.

·     Гормоны участвуют в поддержании гомеостазиса, м организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды, определяют ритмы физиологических функций, психическую деятельность, интеллект, размножение.

Список литературы:
1.    Анатомия человека. В двух томах. Т. 1 / Под ред. М.Р. Сапина. — 5-е издание, перераб. и доп. — М.: Медицина, 2001. — 640 с.: ил. ISBN 5-225-04585-5.
2.    Гомон и их эффекты. Веин В.К., Иванов В.В.: Справочник. — СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2012. — 136 с.
3.    Нормальная физиология. Судаков К.В. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 920 с.: ил., табл. ISBN 5-89481-294-1.
4.    Глава 41. Регуляция экспессии генов. Дарил Греннер. — [Электронный ресурс]. URL: http://edu.sernam.ru/book_b_chem2.php?id=39 (Дата обращения: 4.04.2015) 41, с. 105.