Биологические процессы, вовлеченные в патогенез болезни Паркинсона

BIOLOGICAL PROCESSES INVOLVED IN THE PATHOGENESIS OF PARKINSON'S DISEASE

Daria Troshchenko

Master student, Moscow State Pedagogical University, Russia, Moscow

Аннотация. В настоящее время происходит старение населения, увеличивается доля пожилых людей, растет число возраст-зависимых заболеваний. Одним из самых распространенных возраст-зависимых заболеваний нейродегенеративного характера является болезнь Паркинсона. Этиология и патогенез болезни Паркинсона до сих пор остаются неизвестными. Изучение возможных функций белков, кодируемых ключевыми генами, в которых выявлены мутации, приводящие к развитию данного заболевания, позволяет предпо­ложить, нарушение каких клеточных процессов может быть вовлечено в развитие болезни Паркинсона.

Abstract. Currently the population is aging, the proportion of older people is increasing and the number of age-related diseases is increasing as well. One of the most common age-related diseases of a neurodegenerative nature is Parkinson's disease. The etiology and pathogenesis of Parkinson's disease is still unknown. The study of the possible functions of proteins encoded by key genes (in which there are mutations that lead to the development of this disease) suggests that a disorder of which cellular processes may be involved in the development of Parkinson's disease.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона; патогенез болезни Паркинсона; убиквитин-зависимая протеасомная деградация белков; лизосомальная аутофагия; митохондриальная дисфункция; нарушения везикулярного транспорта.

Keywords: Parkinson's disease; Parkinson's disease pathogenesis; the ubiquitin-proteasome system; the autophagy-lysosome pathway; mitochondrial function; vesicular transport.

В настоящее время происходит увеличение доли лиц пожилого возраста за счет роста продолжительности жизни, что приводит, в целом, к старению населения, при этом растет число возраст-зависимых заболеваний. К этим заболеваниям, в первую очередь, можно отнести онкологические, сердечно-сосудистые, а также неврологические, в частности, нейродегенеративные. Одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний является болезнь Паркинсона (БП).

БП – системное прогрессирующее и неизлечимое нейродегенера­тивное заболевание, в основе которого лежит дисбаланс уровней различных нейромедиаторов. При этом преобладание недостаточности дофаминергической системы не оспоримо [21]. Дегенерация дофаминер­гических нейронов приводит к появлению клинической картины, преимущественно обусловленной двигательными нарушениями. К классическим двигательным симптомам, на основе которых ставится диагноз, относят тремор покоя, мышечную ригидность, брадикинезию и постуральную неустойчивость [30]. Нейродегенерации подвержены также и другие типы нейронов, что приводит к появлению немоторных признаков. К ним относят нарушение обоняния, депрессию, беспокойство, деменцию, обсессивно-компульсивный синдром, иллюзии и галлюци­нации [1, 17]. Все эти признаки в совокупности определяют клинически гетерогенную картину проявлений данного заболевания у пациентов с БП.

В связи с увеличением продолжительности жизни и, как следствие, со старением населения, с каждым годом доля лиц с БП увеличивается. По всему миру БП страдает 2 миллиона человек, что составляет примерно 1 % популяции людей старше 60 лет и 5 % старше 85 лет [9, 13]. Примерно 10 % случаев БП являются семейными, однако в большинство случаев БП являются спорадическими [13, 3].

В последние годы активный поиск генетических причин БП позволил выявить некоторые гены, ассоциированные с ее развитием: SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN, FBXO7, PINK1, PARK7, ATP13A2, GBA, DNAJC1, SYNJ1.

Анализ функций белков, кодируемых этими генами позволил опре­делить следующие возможные процессы, участвующие в патогенезе БП.

Убиквитин-зависимая протеасомная деградация белков

Протеасома – это многобелковый комплекс, представляющий собой протеазу с изолированными активными участками и уничтожающий поврежденные, деформированные белки. Протеасомы преимущественно расщепляют те белки, которые специфически «помечены». Такой «меткой» является убиквитин – белок, ковалентно связывающийся с аберрантными белками, что приводит к их дальнейшему разрушению в протеасоме. Нарушение убиквитин-зависимой протеасомной деградации приводит накоплению в клетках разных белков [35].

Одним из таких белков является α-синуклеин, кодируемый геном SNCA.

SNCA исторически был первым найденным геном, ассоциирован­ным с семейной формой БП. α-синуклеин является основным компонен­том телец Леви – патологических белковых образований в нейронах. В головном мозге α-синуклеин находится в основном в пресинапти­ческих терминалях и играет важную роль в поддержании адекватного снабжения синаптических везикул [7, 26].

Одним из белков, способным к убиквитинированию, в частности, α-синуклеина, является паркин, кодируемый геном PRKN. Мутации гена PRKN ведут к изменению функционирования паркина, что приводит к нарушению убиквитинирования и к накоплению в клетке поврежденных белков [6, 14].

Ген FBXO7 кодирует белок члена семейства F-box, который составляет одну из четырех субъединиц комплекса убиквитин-белок-лигаза. Этот комплекс также обеспечивает убиквитинирование и последующую протеасомную деградацию белков-мишеней [33].

Митохондриальная дисфункция

Митохондрия – это двумембранный органоид эукариотической клетки, основной функцией которого является синтез молекул АТФ, используя энергию электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. В митохондриях происходит аэробрый этап энергетического обмена, окончание метаболизма глюкозы, что позволяет синтезировать больше молекул АТФ в 15 раз, чем при гликолизе [36]. При изменении белков, участвующих в процессах переноса электронов, окислительного фосфорилирования, деления митохондрий, митофагии, эти процессы будут нарушаться, что приведет к митохондриальной дисфункции [19].

Ген PINK1 кодирует PTEN-индуцириванную протеинкиназу 1. Функция PTEN-индуцированной протеинкиназы 1 до конца не изучена. Вероятно, она функционирует как митохондриальная киназа [29]. А также помогает защитить митохондрии от неправильной работы во время периодов клеточного стресса, таких как необычно высокая потребность в энергии [24]. Еще она функция PINK1 заключается в том, что он участвует в процессах митофагии поврежденных митохондрий [32].

Белок паркин, как было сказано выше, участвует в убиквитин-зависимой протеасомной деградации белков. Посредством этого процесса он также участвует в поддержании нормального уровня биогенеза митохондрий и в митофагии наряду с PINK1 [32]. В норме паркин помечает митохондрии, которые необходимо уничтожить, и убиквитинирует белки, расположенные на их внешней мембране. Данный процесс приводит к протеасомной деградации митохондрий. При нарушении нормального функционирования паркина этот процесс нарушается [20].

Дардарин – белок, кодируемый геном LRRK2, относится к подсемейству ROCO суперсемейства Ras ГТФаз [34]. В клетке локализуется в цитоплазме, в комплексе Гольджи, и может быть связан с внешней митохондриальной мембраной [2]. Функции дардарина на настоящее время не до конца выяснены, хотя очевидно, что он является киназой и обладает ГТФазной активностью. Он может принимать участие в контроле обмена синаптических везикул, росте и ветвлении аксонов, функционировании аппарата Гольджи, лизосом и митохондрий [16]. Мутации в гене LRRK2 приводят к усилению киназной активности дардарина, что влечёт за собой фрагментацию не только повреждённых, но и нормальных митохондрий и последующую гибель клетки [19, 23, 25].

Одна из функций белка DJ-1, кодируемого геном PARK7, может состоять в том, чтобы помочь защитить клетки, особенно клетки мозга, от окислительного стресса [27]. Окислительный стресс возникает, когда свободные радикалы накапливаются до уровней, которые могут повредить мембраны клеток. Кроме того, белок DJ-1 может выступать как шаперон – белок, помогающий приобретать конформацию вновь синтезированным белкам и восстанавливать поврежденные белки. Мутации гена PARK7 нарушают его функционирование как шаперона, что приводит к токсическому накоплению неправильно свернутых или поврежденных белков, в частности - α-синуклеина [23, 27].

Везикулярный транспорт, эндоцитоз и экзоцитоз

Одними из важнейших процессов нормальной жизнедеятельности клетки являются процессы, связанные с транспортом, в том числе с везикулярным.

В процессе экзоцитоза белки, углеводы и липиды доставляются к плазматической мембране или во внеклеточное пространство. При эндоцитозе часть внешней мембраны с содержимым доставляется внутрь клетки, откуда затем эти компоненты могут быть возвращены обратно в мембрану или доставляются в лизосому для деградации [36].

Ген VPS35 принадлежит к группе генов вакуолярной белковой сортировки (VPS). Кодируемый этим геном белок является компонентом большого мультимерного комплекса, участвующего в ретроградном транспорте белков из эндосом в комплекс Гольджи. [19, 28].

Эндосомная сортировка является высокоорганизованным клеточ­ным процессом. VPS35 является частью ретромера – гетеротримерного комплекса, который связывается с эндосомными мембранами и облегчает сортировку множества рецепторов. Мутации в гене VPS35 приводят к нарушению регуляции сортировки эндосомных рецепторов, к накоплению агрегатов α-синуклеина, что является одним из гисто­логических признаков болезни Паркинсона [5, 31].

ATP13A2 – трансмембранная эндолизосомальная транспортная АТФаза. Нормально функционирующий белок ATP13A2 вызывает перемещение эндоцитарных пузырьков и увеличивает везикулярный экзоцитоз. В противоположность к этому, мутантный белок ATP13A2 ведет к нарушению везикулярного транспорта и экспорта везикул [15].

Ген DNAJC13 кодирует белок теплового шока, который стимулирует гидролиз АТФ. Он принимает участие в клатрин-опосредованном эндоцитозе. Он также может быть вовлечен в постэндоцитарные транспортные механизмы через взаимодействие с другими белками [8, 10].

Ген SYNJ1 кодирует фосфоинозитидфосфатазу, которая регулирует уровни фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата в мембране. Таким образом, экспрессия этого фермента может влиять на синаптическую передачу и мембранный транспорт. Участвует в клатрин-опосредованном эндоцитозе. [11].

Лизосомальная аутофагия

Лизосома – это одномембранный органоид эукариотической клетки, наполненный гидролитическими ферментами – кислыми гидролазами, которые отвечают за внутриклеточное переваривание макромолекул [36].

Ген GBA кодирует белок бета-глюкоцереброзидазу. Наличие мутаций в этом гене может значительно повышать риск развития БП. Бета-глюкоцереброзидаза содержится в лизосомах, соответственно, мутации в гене GBA приводят к нарушению лизосомальной деградации белков. Нарушение лизосомальной аутофагии может способствовать патологическому накоплению α-синуклеина, тем самым способствуя дегенерации дофаминергических нейронов [18].

На сегодняшний день накоплено много данных о том, что у больных с мутациями в гене ATP13A2 наблюдается нарушение функционирования лизосом, связанное с нестабильностью мембраны, нарушением кислотности органеллы и нарушением деградации специфичных для лизосом белков, что в свою очередь приводит к накоплению α-синуклеина и гибели нейронов [4, 22].

Белок дардарин (LRRK2) принимает участие не только в нормальном функционировании митохондрий, но и, в том числе, участвует в лизосомальной аутофагии. Известно, что α-синуклеин в основном распадается в лизосомах. Мутантный дардарин может ингиби­ровать деградацию α-синуклеина и способствует его агрегации, а также может снижать активность лизосомальных ферментов [12].

Заключение

Таким образом, болезнь Паркинсона – гетерогенное заболевание, обусловленное целым рядом различных факторов. Анализ мутаций в генах, ассоциированных с БП, позволил выявить возможные биологи­ческие процессы, задействованные в патогенезе БП, такие как митохондриальная дисфункция, нарушение везикулярного транспорта, убиквитин-зависимой протеасомной деградации белков и лизосомальной аутофагии.