Нарушение функции щитовидной железы как последствие лучевой терапии опухолевых заболеваний в детском возрасте (обзор)

DISORDER OF THYROID FUNCTION AS A CONSEQUENCE OF RADIOTHERAPY FOR TUMOR DISEASES IN CHILDREN (REVIEW)

Ekaterina Zhulidova

Student, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky- SSMU, Russia, Saratov

Anna Korzhenskaya

Student, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky- SSMU, Russia, Saratov

Yulia Kiryanova

Assistant at the Department of Pathological Physiology, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky- SSMU, Russia, Saratov

Аннотация. В данной статье рассматриваются отдалённые последствия в виде патологий щитовидной железы после применения лучевой терапии в лечении детей с онкологическими заболеваниями - лимфомой Ходжкина, острым лимфобластным лейкозом, опухолями задней черепной ямки. В ходе анализа литературных данных выявлены такие осложнения, как гипотиреоз, узловые образования, рак щитовидной железы. Частота проявления данных нарушений во многом зависит от суммарной дозы облучения, возраста, в котором было начато лечение ребёнка, и общей продолжительности лучевой терапии.

Abstract. This article discusses the long-term consequences in the form of thyroid pathologies after the use of radiation therapy in the treatment of children with cancer - Hodgkin's lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, tumors of the posterior cranial fossa. During the analysis of the literature data, complications such as hypothyroidism, nodules, and thyroid cancer were identified. The frequency of manifestation of these disorders largely depends on the total dose of radiation, the age at which the child's treatment was started, and the total duration of radiation therapy.

Ключевые слова: щитовидная железа; лучевая терапия; злокачественные новообразования; лимфома Ходжкина; острый лимфобластный лейкоз; опухоли задней черепной ямки; гипотиреоз.

Keywords: thyroid gland; radiation therapy; malignant neoplasms; Hodgkin's lymphoma; acute lymphoblastic leukemia; tumors of the posterior cranial fossa; hypothyroidism.

В настоящее время злокачественные новообразования являются проблемой высокой социальной значимости, так как занимают второе место в структуре причин смертности населения всего мира, в том числе России [10].

По данным отчёта «Глобальная статистика рака 2020», созданного Американским онкологическим обществом (ACS) и Международным агентством по изучению рака (IARC), количество новых случаев онкологических заболевания в 2020 году составило 19,3 миллиона [16, с. 209‐ 249]. Прогнозы экспертов говорят, что к 2030 году это число увеличится до 26,4 млн. в год, причём потери от летальных исходов составят почти 17 млн. человек [5, с. 221–226].

При этом опухоли занимают одно из ведущих мест в структуре детской смертности. В 2018 году показатель смертности детей от злокачественных новообразований в России был равен 2,8 на 100 тыс. человек населения в возрасте до 18 лет [2].

В последнее десятилетие в нашей стране не наблюдается высокого и статистически значимого прироста детской онкологической заболеваемости, прежней остаётся и её структура: первое место - гемабластозы, второе - солидные опухоли, в основном головного мозга и других отделов нервной системы, третье - почки, далее следуют новообразования мягких тканей, костей, суставов, глаз, щитовидной железы [18, с. 83–103]. Также отмечается снижение смертности от поражения детского организма опухолью, такие пациенты чаще успешно проходят лечение и в результате достигают длительную стойкую ремиссию.

Повышение показателей выживаемости онкологически больных детей связано с развитием методов лучевой терапии, онкохирургии и химиотерапии, использованием комбинации данных способов в лечении. Однако это не только обеспечивает высокую эффективность терапии, но и приводит к синергизму токсических воздействий каждого отдельного метода на организм ребёнка, увеличивает вероятность развития тяжёлых последствий, в основном со стороны эндокринной системы.

В рамках исследования Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) у 43% пациентов, выживших после обнаружения и лечение опухоли головного мозга в детстве, были отмечены нарушения со стороны эндокринной системы, такие как: гипотериоз, дефицит гормона роста, замедление полового созревания и остеопороз [11, с. 663-73]. Мы решили остановиться на рассмотрении случаев поражения щитовидной железы, так как риск развития гипотериоза у детей с онкологическим заболеванием, согласно данному исследованию, был выше в 277,8 раз по сравнению со здоровыми людьми.

Цель: провести анализ данных научной литературы и оценить распространённость поражения щитовидной железы после лечения онкологических больных пациентов различными методами лучевой терапии в детском возрасте.

Применение лучевой терапии при опухолевых заболеваниях детского возраста

Литературные данные о распространённости патологических состояний щитовидной железы существенно различаются в зависимости от количества пациентов, длительности периода наблюдения, выбора методов противоопухолевого лечения (только химиотерапия, лучевое или комбинированное химиолучевое лечение), диапазона доз облучения, полученных щитовидной железой.

Для анализа возникающий как последствие лучевой терапии патологий щитовидной железы необходимо определить список опухолевых заболеваний, лечение которых ведёт за собой облучение именно интересующей нас области, т.е. проходит с использованием краниального и краниоспинального облучения.

В настоящее время эти способы применяются в составе комплексной терапии первичных опухолей головного мозга, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, назофарингиальных опухолей, опухолей основания черепа, лица и шеи, в том числе лимфомы Ходжкина, а также для профилактики нейролейкимии у больных острым лимфобластным лейкозом и при тотальном облучении перед пересадкой костного мозга.

Морфофункциональные изменения щитовидной желез после лечения лимфомы Ходжкина

Развитие поздних осложнений после лечения лимфомы Ходжкина в детском возрасте доказано множеством исследований, в результате которых основными возможными тяжёлыми последствиями были названы патологии эндокринной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, вторичное образование новых опухолей. При этом фактором повышения риска развития названных нарушений выступило время: чем больше лет прошло после завершения онкотерапии, тем выше риск реализации осложнений.

В исследовании Звягинцевой Д.А. и соавт., целью которого было определение критической дозы облучения шейно-надключичной зоны у детей и подростков с заболеванием - лимфома Ходжкина, наиболее часто развивающейся патологией со стороны щитовидной железы стал гипотиреоидизм. Его возникновение происходило в среднем через 5 лет после завершения лучевой терапии, и часто было связано с наличием дополнительных факторов риска, таких как белая раса, женский пол и возраст пациентов в момент терапии старше 15 лет [3, с. 24–31].

Этиология появления и развития гипотиреоза объясняется влиянием стандартной химио- и лучевой терапии, которое проявляется двумя механизмами: непосредственно гибелью тиреоцитов, либо образованием антител к тиреоглобулину и дальнейшим развитием аутоиммунного тиреоидита [6, с. 383–388]. Происходящие при этом изменения щитовидной железы отличаются по клиническим проявлениям от наследственных и приобретённых гипотиреоидных состояний, а потому выделяются в отдельную нозологическую единицу, самостоятельное заболевание - пострадиационный гипотиреоз.

Важнейшим показателем, увеличивающим частоту развития гипотиреоза как осложнения лучевой терапии, является тотальная доза облучения щитовидной железы. Пациенты, получавшие при облучении дозу более 20 Гр, имеют очень высокий риск развития данной патологии. При применении суммарных доз облучения более 45 Гр к 20-летнему сроку наблюдения частота гипотиреоза возрастает до 50% [3].

Воздействие во время лечения лимфомы Ходжкина прямого или рассеянного облучения является значительным факторов для развития доброкачественных и злокачественных новообразований в щитовидной железе, однако литературные сведения о частоте возникновения данной патологии недостаточны. Так, в исследовании С. Sklar и соавт. среди 1791 пациента, получавшего лечение, в дальнейшем было диагностировано лишь 20 случаев возникновения рака щитовидной железы, что составило 1,1% от общего числа наблюдаемых [15, с. 3227–3232]. В исследовании же Шахтариной С.В. и соавт. рак щитовидной железы зарегистрирован у 10 из 1789 пациентов (0,6%) [4, с. 533–539].

В работе S.L. Hancock и R.T. Hoppe описаны возникновение и диагностика опухоли щитовидной железы в отдаленный период - от 8,2 до 10,7 года после окончания терапии, при этом облучение большинства пациентов происходило в юном возрасте [12, с. 225–42]. В исследовании The Late Effects Study Group в Стэнфорде в группе из 9170 больных лимфомой Ходжкина после лечения установлено 53-кратное увеличение риска рака щитовидной железы по сравнению с общей популяцией, при этом опухоль возникла в пределах полей облучения в 68 % случаев [17, с. 2885–8].

Из анализа данных вышеуказанных работ следует, что большинство развивающихся после лучевой терапии опухолей морфологически относятся к дифференцированным карциномам с латентным периодом в среднем 21 год и торпидным течением, что говорит о необходимости постоянного наблюдения пациентов этой категории.

Кроме гипотиреоза и злокачественных новообразований, после терапии лимфомы Ходжкина возможно возникновение узловых образований, чаще доброкачественной природы, примерно в течение 15 лет. Из исследования С. Sklar и соавт. следует, что риск появления узловых образований лечившихся пациентов в 27 раз превышает таковой у их братьев и сестёр, никогда не болевших лимфомой Ходжкина. Проведенный авторами многофакторный анализ позволил установить независимое влияние пола пациента и дозы облучения, подведенной к области шеи, на частоту появления узлов в ткани щитовидной железы [15].

Морфофункциональные изменения щитовидной железы после лечения острого лимфобластного лейкоза и опухолей задней черепной ямки

Самостоятельные исследования, с целью определения влияния способов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) на развитие патологий щитовидной железы, ранее не проводились. В упомянутой ранее работе Бобровой Е.И. и соавтр., при оценке последствий полихимиотерапии и краниального облучения детей с ОЛЛ не было выявлено серьёзных нарушений щитовидной железы даже через много лет после окончания лечения. Частота развития гипотиреоза составила 9,09% (2 случая из 22 пациентов), частота появления узловых образований -10,34% (3 случая из 22 пациентов), что не представляло значимой разницы при сравнении с группой контроля. По результатам лабораторных обследований средний уровень тиреоидных гормонов (ТТГ, Т3св, Т3св), средний объём щитовидной железы у пациентов, получавших лечение от ОЛЛ, значимо не отличался от показателей здоровых людей контрольной группы [1].

Режим лучевой терапии опухолей задней черепной ямки (ЗЧЯ) существенно отличается от такового при лечении ОЛЛ, что объясняет наличие существенных различий в частоте образования патологий со стороны щитовидной железы. В исследовании Бобровой Е.И. именно в группе пациентов, для лечения которых использовалось краниоспинальное облучение области ЗЧЯ, отмечено максимальное количество случаев развития гипотиреоза (частота 58,3%),в сравнении с количеством случаев появления этой патологии у пациентов, получавших терапию по поводу лимфомы Ходжкина и ОЛЛ.

Другие авторы также ставят гипотиреоз на первое место в списке наиболее частых последствий лечения ЗЛЯ. Так, Chin et al докладывает о 62% случаев развития первичного гипотиреоза у пациентов, пролеченных по поводу медуллобластомы в детстве [8, с. 798-804]. В исследованиях Laughton [13, с. 1112–1118] and Bahl [7, с. 1006] суммарная частота развития всех видов гипотиреоза (первичного, центрального, смешанного) составила 65 и 52% соответственно.

Доказано, что риск развития гипотиреоза при терапии опухолей ЗЛЯ напрямую зависит от дозы облучения, как и в ранее описанном случае с лимфомой Ходжкина. Согласно данным анализа CCSS [9, с. 432], вероятность возникновения гипотиреоза увеличивается при комбинированном воздействии краниоспинального облучения на область гипофиза с суммарной очаговой дозой более 20 Гр, и непосредственно на область щитовидной железы - более 10 Гр.

Paulino AC с соавт. [14, с. 543-547] выявлена интересная зависимость между возрастом пациентов, во время которого проводилось лечением, и частотой развития гипотиреоза: после комплексного лечения у детей до 5 лет гипотиреоз развивается в 100% случаев, с 5 до 10 лет - 60%, а у детей старше 10 лет - в 20% случаев. Однако других исследований, говорящих о наличие корреляционной связи между этими показателями, нами не найдено.

Выводы: Анализ литературных источников с данными экспериментальных исследований многих авторов показал, что при использовании краниального и краниоспинального методов лучевой терапии для лечения у детей таких опухолевых заболеваний, как лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз и злокачественные новообразования задней черепной ямки (в основном медуллобластомы), возникают отдалённые последствия в виде патологий щитовидной железы. К ним относятся гипотиреоз, узловые образования, рак щитовидной железы. Частота проявления данных нарушений во многом зависит от суммарной дозы облучения, возраста, в котором было начато лечение ребёнка, и общей продолжительности терапии. Потому после окончания программного противоопухолевого лечения эти дети нуждаются в диспансерном наблюдении с целью скорейшего выявления не только возможных рецидивов опухолей, но и заболеваний щитовидной железы, также требующих для своевременного лечения.