АСТРОЦИТЫ И МИКРОГЛИЯ КАК МИШЕНИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ ПСИХИЧЕСКИХ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ

Аннотация. в обзоре рассмотрена роль дисфункции астроцитов и микроглии в патогенезе депрессии, тревожных расстройств, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Показано, что глиальные клетки участвуют в регуляции нейровоспаления, проницаемости гематоэнцефалического барьера и синаптической пластичности, что обосновывает переход к глиально-ориентированным терапевтическим стратегиям. Проанализированы ключевые фармакологические мишени, включая рецепторы mGluR5, P2Y1, TLR4, TREM2 и сигнальные каскады NF-κB, JAK/STAT, NLRP3.

Ключевые слова: астроциты, микроглия, нейровоспаление, болезнь Альцгеймера, депрессия, глиально-ориентированная терапия, фармакологические мишени.

ВВЕДЕНИЕ

Современные представления о патогенезе психических и нейродегенеративных расстройств претерпевают значительные изменения, смещая фокус с исключительно нейрональных механизмов на дисфункцию глиальных клеток. Астроциты и микроглия, традиционно рассматриваемые как элементы структурной и иммунной поддержки, демонстрируют активное участие в развитии депрессии, тревожных состояний, болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона [1, с. 265]. Их патогенетическая роль реализуется через хроническое нейровоспаление, нарушение гематоэнцефалического барьера и дисрегуляцию синаптической пластичности.

Ключевой проблемой современного лечения остаётся нейроцентричная парадигма, игнорирующая вклад глиальной дисфункции. Традиционные препараты, воздействующие на моноаминергические системы, демонстрируют недостаточную эффективность у 30–40 % пациентов с депрессией, тогда как при нейродегенеративных заболеваниях отсутствуют средства, способные существенно замедлить патологический процесс [4, с. 33]. Актуальность исследования обусловлена революционными открытиями последних лет: доказано прямое участие микроглии в распространении тау-патологии при БА и роль астроцитарного серотонинового метаболизма в патогенезе депрессии [9, с. 452].

1. ГЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

1.1. Роль астроцитов в нейробиологических расстройствах

Астроциты выполняют ключевые функции в поддержании гомеостаза ЦНС: регулируют внеклеточную концентрацию ионов и нейромедиаторов, участвуют в энергетическом обмене и модулируют синаптическую передачу через формирование трипартитных синапсов [5, с. 57]. Нарушение астроцитарного транспорта глутамата через EAAT1/2 транспортеры приводит к накоплению глутамата во внеклеточном пространстве, вызывая эксайтотоксичность и гибель нейронов. Данный механизм патогенетически значим при шизофрении и биполярном расстройстве [1, с. 275].

Дисфункция астроцитов нарушает регуляцию синаптической пластичности, что вносит вклад в развитие депрессивных состояний и когнитивного дефицита. Снижение секреции трофических факторов и дисбаланс в системе нейромедиаторов ухудшают нейрональные сети. Эти изменения коррелируют с уменьшением плотности астроцитов в префронтальной коре и гиппокампе при депрессии и нейродегенеративных заболеваниях [9, с. 101].

1.2. Молекулярные механизмы микроглиальной дисфункции в патогенезе нейродегенеративных заболеваний

Микроглия, резидентные иммунные клетки ЦНС мезодермального происхождения, выполняет гомеостатические функции через постоянный сурвеиллинг паренхимы мозга. При нейродегенеративных патологиях происходит трансформация микроглии из физиологического фенотипа в активированное состояние, характеризующееся морфологической гипертрофией, пролиферацией и экспрессией провоспалительных маркеров [10, с. 96]. Ключевым триггером активации служит распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) и damage-associated molecular patterns (DAMPs) через паттерн-распознающие рецепторы (PRRs), включая TLR2/4, RAGE и рецепторы комплемента [8, с. 36].

На ранних стадиях болезни Альцгеймера (БА) микроглия демонстрирует протективный фенотип, опосредованный рецептором TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2). Активация TREM2 усиливает фагоцитоз олигомерных форм β-амилоида (Аβ) через опсонизацию компонентами комплемента C1q/C3, а также стимулирует секрецию нейротрофических факторов (BDNF, IGF-1) [8, с. 37]. Однако при хронической экспозиции фибриллярным агрегатам Аβ происходит истощение фагоцитарного потенциала вследствие десенситизации TREM2-зависимых сигнальных каскадов (SYK-PI3K-Akt), что приводит к накоплению амилоидных бляшек [8, с. 38].

Прогрессирование патологического процесса сопровождается фенотипическим сдвигом микроглии в сторону провоспалительного состояния (часто обозначаемого как «классически активированный» или М1-подобный фенотип). Молекулярной основой трансформации служит гиперактивация транскрипционного фактора NF-κB через фосфорилирование ингибирующего белка IκBα киназой IKKβ. Это индуцирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-6), хемокинов (CCL2, CXCL10) и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) [13, с. 99]. Одновременно активируется инфламмасомный комплекс NLRP3, катализирующий протеолитическое созревание про-IL-1β в биологически активную форму через каспазу-1, что усиливает аутокринную петлю воспаления [10, с. 112].

Критическим патогенетическим механизмом при БА является участие микроглии в распространении тау-патологии. Провоспалительные цитокины (особенно IL-1β) активируют киназы GSK-3β и CDK5 в нейронах, что усиливает гиперфосфорилирование тау-белка по остаткам серина 202/треонина 205 (маркер AT8). Активированная микроглия также секретирует экзосомы, содержащие фосфорилированный тау, обеспечивая транснейрональную передачу патологии [11, с. 312].

При болезни Паркинсона (БП) микроглиальная активация запускается распознаванием α-синуклеина через TLR2/4, что приводит к продукции супероксид-аниона (O₂•⁻) через мембранную НАДФН-оксидазу (NOX2). Окислительный стресс индуцирует апоптоз дофаминергических нейронов в substantia nigra pars compacta через активацию каспазного каскада и повреждение митохондрий [12, с. 317]. Дополнительный вклад в нейродегенерацию вносит нарушение гематоэнцефалического барьера вследствие микроглиальной секреции матриксных металлопротеиназ (MMP-2, MMP-9), что способствует проникновению периферических моноцитов и усилению воспалительного ответа [13, с. 105].

Современные исследования выделяют гетерогенные субпопуляции микроглии в патологическом мозге, включая фенотип «микроглии, ассоциированной с заболеванием» (DAM — disease-associated microglia), характеризующийся экспрессией генов ApoE, Lpl и снижением уровня фрактальдегиддегидрогеназы (TMEM119). Эта субпопуляция локализуется преимущественно вблизи амилоидных бляшек и демонстрирует двойственную функцию: ограниченный фагоцитоз Аβ при одновременной продукции нейротоксических медиаторов [11, с. 107]. Понимание молекулярной гетерогенности микроглии открывает возможности для разработки фенотип-селективных терапевтических стратегий.

2. МИШЕНИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

2.1. Молекулярные мишени на астроцитах

Метаботропные глутаматные рецепторы 5-го типа (mGluR5) и пуриновые рецепторы P2Y1 регулируют синаптическую пластичность через модуляцию высвобождения глиотрансмиттеров. Антагонисты mGluR5 снижают провоспалительную активность астроцитов в моделях БА, а блокаторы P2Y1 подавляют астроцитарный ответ на АТФ, уменьшая продукцию цитокинов [11, с. 58].

Кальциевые сигнальные каскады в астроцитах регулируют нейронально-глиальное взаимодействие. Выход Са2+ из внутриклеточных депо под влиянием IP3 активирует кальцийзависимые факторы (Са2+/кальмодулинзависимая протеинкиназа, протеинкиназа С), влияя на экспрессию генов через фосфорилирование транскрипционного фактора CREB [16, с. 10]. Модуляция кальциевой сигнализации открывает возможности для коррекции патологических состояний. Сигнальные пути NF-κB и JAK/STAT играют центральную роль в провоспалительной трансформации астроцитов. Активация NF-κB индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, а фосфорилирование STAT-белков приводит к формированию реактивного астроцитоза с потерей нейропротекторных функций. Селективные ингибиторы киназ JAK подавляют активацию STAT3/STAT5, а блокада IκB-киназного комплекса предотвращает транслокацию NF-κB в ядро [2, с. 459].

2.2. Фармакологические мишени микроглии

Toll-like рецепторы (TLR4) запускают каскады нейровоспаления через активацию микроглии. Ингибирование TLR4 подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и активность NF-κB-пути. Селективные антагонисты TLR4 (TAK-242) демонстрируют потенциал для уменьшения нейродегенеративных изменений [11, с. 316]. Рецептор хемокина CX3CR1 регулирует миграцию микроглии и её взаимодействие с нейронами. Блокада CX3CR1 снижает высвобождение провоспалительных медиаторов при хроническом воспалении [11, с. 104].

Сигнальный комплекс TREM2 регулирует фагоцитарную активность микроглии и клиренс амилоидных бляшек. Мутации гена TREM2 ассоциированы с повышенным риском БА из-за нарушения гомеостатических функций микроглии. Агонисты TREM2 восстанавливают фагоцитоз и способствуют переходу клеток в нейропротекторный фенотип [8, с. 39]. NLRP3-инфламмасома активируется при накоплении β-амилоида и тау-белка, усиливая секрецию IL-1β и каспазы-1. Ингибиторы NLRP3 (MCC950, CY-09) подавляют образование инфламмасомы, уменьшая нейровоспаление в доклинических моделях [11, с. 316]. Совместная модуляция TREM2 и NLRP3 позволяет корригировать дисфункцию микроглии на разных уровнях.

3. ПЕРСПЕКТИВЫ ГЛИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

3.1. Клинически значимые соединения

Повторное использование препаратов с плейотропными эффектами представляет интерес для модуляции глиальных клеток. Несмотря на ограниченную эффективность антиамилоидных агентов (бапинезумаб, соланезумаб) в поздних стадиях испытаний, они замедляют развитие когнитивных расстройств у больных БА на ранних этапах, что может быть связано с вторичными эффектами на астроцитарную и микроглиальную активность [6, с. 141]. Новые молекулярные соединения демонстрируют перспективные результаты в доклинических исследованиях: астроцитарные модуляторы кальциевой сигнализации (SERCA-активаторы) нормализуют нейронально-глиальные взаимодействия при депрессии; селективные антагонисты TLR4 уменьшают провоспалительный фенотип микроглии; ингибиторы NLRP3 снижают продукцию IL-1β и улучшают двигательные функции в моделях болезни Паркинсона [11, с. 316].

3.2. Преимущества и ограничения подходов

Глиально-ориентированные подходы позволяют воздействовать на патогенетические механизмы, недоступные для нейроцентричных препаратов. Учитывая решающую роль астроцитов в гомеостазе мозга, эти клетки представляют собой перспективную терапевтическую мишень при нейродегенеративных заболеваниях [2, с. 461]. Преимущество глиальных мишеней — способность влиять на множественные патологические каскады одновременно, что особенно ценно при мультифакторных заболеваниях (БА, большая депрессия).Однако подходы сталкиваются с существенными ограничениями: низкая селективность препаратов приводит к воздействию на физиологические функции глии; неспецифическая модуляция воспалительных каскадов микроглии может вызывать как провоспалительные, так и иммуносупрессивные побочные эффекты [11, с. 316]. Это требует разработки методов таргетинга функционально различных субпопуляций глиальных клеток.

4. НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Разработка селективных препаратов требует усовершенствования доклинических моделей с учётом гетерогенности глиальных клеток. Методы одноклеточного секвенирования РНК позволяют идентифицировать функционально различные субпопуляции, что должно быть интегрировано в доклинические протоколы [1, с. 280].

Валидация биомаркеров активности глии необходима для объективной оценки терапевтического ответа.

Неинвазивные методы визуализации (ПЭТ с лигандами к TSPO) позволяют отслеживать динамику нейровоспаления in vivo. Установление корреляции между уровнями биомаркеров в периферической крови и активностью микроглии в ЦНС повысит точность мониторинга [8, с. 40].

Оптимизация дизайна клинических испытаний требует стратификации пациентов по фенотипам глиальной активации и стадиям патологического процесса. Включение продромальных стадий заболеваний позволит оценить профилактический потенциал терапии [4, с. 38].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Дисфункция астроцитов и микроглии является ключевым патогенетическим фактором психических и нейродегенеративных расстройств, а опосредованные глией нейровоспаление и нарушения синаптической пластичности обосновывают переход к глиально-ориентированным терапевтическим стратегиям.

Несмотря на потенциал глиально-ориентированной терапии, её клиническое применение ограничено недостаточной специфичностью доставки и гетерогенностью глиальных субпопуляций.

Ключевыми задачами остаются разработка клеточно-специфичных систем доставки и валидация биомаркеров глиальной активности, что определит перспективы патогенетически ориентированной терапии нейропсихиатрических заболеваний.