АНТАГОНИСТЫ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ БЕССОННИЦЕ

Аннотация. Актуальность. Традиционные снотворные (бензодиазепины, Z-препараты) ограничены риском толерантности и зависимости. Антагонисты орексиновых рецепторов — принципиально новый подход, воздействующий на систему регуляции бодрствования.

Цель. Обзор эффективности и безопасности антагонистов орексиновых рецепторов при бессоннице у взрослых.

Материалы и методы. Анализ систематических обзоров, мета-анализов и РКИ из баз PubMed, Cochrane Library и EMBASE (2012–2025 гг.) по суворексанту, лемборексанту, даридорексанту и селторексанту.

Результаты. Сетевой мета-анализ 2025 года (n = 5198) подтвердил значимое превосходство всех трёх одобренных DORA над плацебо. Лемборексант показал наибольшую эффективность, даридорексант — минимальный риск остаточной седации (T½ = 8 ч). Класс характеризуется отсутствием толерантности и синдрома отмены. Селторексант (селективный антагонист OX2R) в РКИ (n = 364) превзошёл золпидем по латентности сна при лучшей переносимости.

Заключение. Антагонисты орексиновых рецепторов — перспективный класс снотворных с благоприятным профилем безопасности. Разработка селективных антагонистов OX2R может расширить терапевтические возможности.

Ключевые слова: бессонница, антагонисты орексиновых рецепторов, суворексант, лемборексант, даридорексант, селторексант, DORA.

Введение

Бессонница — наиболее распространённое расстройство сна, затрагивающее около 10% взрослого населения в хронической форме и ещё 15–20% — эпизодически. Хроническая бессонница ассоциирована с повышенным риском депрессии, артериальной гипертензии и болезни Альцгеймера.

В основе патофизиологии лежит концепция гиперактивации (hyperarousal) — повышенной когнитивной и кортикальной активации, проявляющейся увеличением метаболизма, уровня кортизола и высокочастотной ЭЭГ-активности во время сна.

Традиционные снотворные — бензодиазепины и Z-препараты — действуют через генерализованное ингибирование ЦНС и ограничены риском толерантности, зависимости и когнитивных нарушений. Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-И) является терапией первой линии, однако её доступность ограничена, что обусловливает потребность в безопасных фармакологических альтернативах. Антагонисты орексиновых рецепторов представляют принципиально новый подход, воздействуя на специфическую систему регуляции бодрствования.

Орексиновая система и регуляция цикла «сон–бодрствование»

Орексины (гипокретины) — два нейропептида (орексин A и орексин B), продуцируемые небольшой популяцией нейронов латерального гипоталамуса, открытые независимо двумя исследовательскими группами в 1998 году. Орексиновые нейроны проецируются практически во все отделы ЦНС и играют ключевую роль в стабилизации состояния бодрствования, регуляции пищевого поведения, энергетического обмена, стрессового ответа и мотивационных процессов.[10][11][12][13]

Орексины действуют через два G-белок-сопряжённых рецептора — OX1R и OX2R. Орексин A связывается с обоими рецепторами с высоким сродством, тогда как орексин B преимущественно активирует OX2R. Рецептор OX2R играет ведущую роль в поддержании бодрствования: его активация в структурах, ответственных за бодрствование (туберомамиллярное ядро, голубое пятно, ядра шва), является основным механизмом орексин-опосредованного поддержания состояния бодрствования.[14][15][10][12][16]

Орексиновые нейроны стимулируют ядра ствола мозга и гипоталамуса, способствующие бодрствованию, и ингибируют ядра, способствующие сну, в вентролатеральной и медиальной преоптической областях. Активность орексиновых нейронов максимальна в период бодрствования и минимальна во время сна, что обеспечивает стабильность переключения между состояниями сна и бодрствования по модели «flip-flop switch».[3][12][17]

Дефицит орексиновой сигнализации вследствие аутоиммунной деструкции орексиновых нейронов является причиной нарколепсии 1-го типа с катаплексией. Напротив, гиперактивация орексиновой системы рассматривается как один из механизмов гиперактивации при бессоннице, что обосновывает применение антагонистов орексиновых рецепторов для её лечения.[10][16][13][17]

Классификация антагонистов орексиновых рецепторов

Антагонисты орексиновых рецепторов подразделяются на две основные группы:

1. Двойные антагонисты орексиновых рецепторов (DORA) — блокируют оба рецептора (OX1R и OX2R). К одобренным FDA препаратам относятся суворексант (Belsomra, одобрен в 2014 г.), лемборексант (Dayvigo, одобрен в 2019 г.) и даридорексант (Quviviq, одобрен в 2022 г.).[18][3]

2. Селективные антагонисты OX2R — блокируют преимущественно рецептор 2-го типа. Селторексант является первым представителем этого подкласса, прошедшим клинические исследования при бессоннице.[8]

В отличие от агонистов ГАМК-рецепторов, которые вызывают сон путём генерализованного ингибирования ЦНС, антагонисты орексиновых рецепторов облегчают сон, снижая «драйв» бодрствования, что обеспечивает более физиологичный паттерн сна.[9][19]

Фармакокинетические характеристики одобренных препаратов

Три одобренных DORA различаются по фармакокинетическим параметрам, что имеет клиническое значение для выбора препарата:

Суворексант: период полувыведения составляет 12 часов, метаболизируется преимущественно CYP3A4. Рекомендуемая доза — 10–20 мг (15 мг для пациентов ≥65 лет). Основной метаболит M9 не обладает значимой фармакологической активностью.[3][20]

Лемборексант: период полувыведения составляет 18 часов — наиболее длительный среди одобренных DORA. Рекомендуемая доза — 5–10 мг. Связывается с обоими орексиновыми рецепторами с низкой наномолярной активностью, характеризуется быстрой кинетикой связывания и диссоциации. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4.[18][21]

Даридорексант: период полувыведения составляет 8 часов — наиболее короткий среди одобренных DORA, что теоретически снижает риск остаточной седации на следующее утро.[18][22]

Различия в периоде полувыведения определяют дифференцированный подход к выбору препарата. Однако, как отмечается в недавнем обзоре, диапазон периодов полувыведения существующих DORA (8–18 часов) недостаточно широк для полноценной индивидуализации терапии. Появление ворнорексанта с коротким периодом полувыведения, сопоставимым с золпидемом, может существенно расширить клинические возможности DORA.[22]

Клиническая эффективность

Эффективность антагонистов орексиновых рецепторов подтверждена многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями и мета-анализами.

Сетевой мета-анализ 2025 года (Kishi et al.), включивший 8 исследований с 5198 пациентами, продемонстрировал, что все три одобренных DORA статистически значимо превосходят плацебо по всем показателям эффективности. Стандартизированные средние различия для субъективного времени до засыпания (sTSO) варьировались от -0,430 (95% ДИ: -0,568 до -0,292) для лемборексанта 10 мг до -0,164 (95% ДИ: -0,296 до -0,031) для суворексанта 20/15 мг. Для субъективной общей продолжительности сна (sTST) показатели составили от -0,475 (95% ДИ: -0,593 до -0,357) для даридорексанта 50 мг до -0,206 (95% ДИ: -0,330 до -0,082) для лемборексанта 5 мг.[23]

Сетевой мета-анализ 2022 года (De Crescenzo et al., Lancet), включивший данные по всем фармакологическим вмешательствам при бессоннице, выявил, что лемборексант был наиболее эффективным антагонистом орексина для улучшения сна как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, тогда как селторексант и суворексант имели лучший профиль переносимости.[24]

Обзор NEJM 2024 года (Morin, Buysse) приводит размеры эффекта для субъективного качества сна: даридорексант — 0,23 (95% ДИ: -0,01 до 0,48), лемборексант — 0,36 (95% ДИ: 0,08 до 0,63), суворексант — 0,31 (95% ДИ: 0,01 до 0,62).[3]

Комплексный анализ эффективности и данных фармаконадзора (Liu et al., 2025) позволил сформулировать дифференцированные рекомендации по выбору препарата в зависимости от типа бессонницы: для бессонницы с трудностями поддержания сна и недостаточной продолжительностью сна приоритетным является даридорексант 25 мг/сут; для бессонницы с трудностями засыпания — лемборексант 10 мг/сут; для общей низкой эффективности сна — лемборексант.[25]

Безопасность и переносимость

Профиль безопасности антагонистов орексиновых рецепторов существенно отличается от традиционных снотворных средств. Систематический обзор и мета-анализ суворексанта и лемборексанта (Khazaie et al., 2022) подтвердил, что оба препарата эффективны и безопасны. Важные нежелательные явления, включая галлюцинации, суицидальные мысли/поведение и автомобильные аварии, не различались между суворексантом и плацебо. Для лемборексанта частота сонливости была значительно выше, чем у плацебо, для обеих доз (5 мг и 10 мг), а кошмары — для дозы 10 мг.[25]

Основные нежелательные явления включают: сонливость, утомляемость, патологические сновидения и кошмары, головокружение, головные боли. Редкие, но серьёзные побочные эффекты включают сонный паралич, галлюцинации, катаплексиеподобные симптомы и сложное поведение, связанное со сном (хождение, вождение автомобиля, приготовление пищи в состоянии неполного бодрствования).[3][21]

Согласно актуальным клиническим рекомендациям, когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-И) остаётся терапией первой линии при хронической бессоннице. Американская коллегия врачей (ACP) рекомендует КПТ-И в качестве начального лечения для всех взрослых пациентов с хронической бессонницей (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств). Сетевой мета-анализ (Zhang et al., 2022) подтвердил, что КПТ-И более эффективна, чем фармакотерапия, по показателям эффективности сна, времени бодрствования после засыпания и тяжести бессонницы. При этом краткосрочные эффекты КПТ-И и фармакотерапии сопоставимы, но эффекты КПТ-И сохраняются после прекращения лечения, тогда как эффекты медикаментозной терапии — нет.[3][4][28][2]

Фармакотерапия, включая антагонисты орексиновых рецепторов, рекомендуется в качестве альтернативного или дополнительного лечения при неэффективности КПТ-И.