СРАВНИТЕЛЬНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У НЕДОНОШЕННЫХ И ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

Введение

Атопический дерматит (АД) — хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, сухостью и рецидивирующим течением. Это одно из наиболее распространённых аллергических заболеваний у детей, часто дебютирующее в первые месяцы жизни. Недоношенные новорожденные (рожденные до 37 недель гестации) представляют собой особую группу пациентов с уникальными особенностями иммунной системы и кожного барьера. Доношенные новорожденные имеют более зрелую физиологию, что отражается на патогенезе и клинической картине АД [1, 6].

Цель статьи — провести сравнительный анализ патофизиологии АД у недоношенных и доношенных новорожденных, выявить ключевые различия и их клиническое значение.

1.Этиология и эпидемиология

В основе патогенеза атопического дерматита лежит иммунозависимое воспаление кожи на фоне активации Th2 клеток, что сопровождается повышением ее чувствительности к внешним и внутренним раздражителям. При хронизации процесса помимо сохраняющейся активности Th2 клеток в воспалительный процесс включаются Th1, Th17 и Th22 клетки. При АД установлено важное значение нарушений эпидермального барьера, увеличения сухости и трансэпидермальной потери воды, что создает возможность поступления аллергенов трансдермально с вовлечением механизмов, приводящих к повреждению кожи и способствующих ранней сенсибилизации организма и инициации воспаления. В патогенезе АД имеет место генетически детерминированное повреждение кожного барьера, опосредованное нарушением процессов кератинизации, вследствие дефекта синтеза структурообразующих белков и изменения липидного состава кожи. В результате происходит нарушение формирования нормального рогового слоя, что клинически проявляется выраженной сухостью [1, 6].

АД встречается у 10–20% детей раннего возраста, первые симптомы часто появляются в первые 6 месяцев жизни. Среди недоношенных частота АД несколько ниже, однако при наличии факторов риска заболевание протекает тяжелее. У недоношенных с экстремально низкой массой тела (<1000 г) частота АД в возрасте 6–12 месяцев скорректированного возраста достигает 15–18%, при этом диагноз часто устанавливается позже из-за атипичной картины — преобладания эритемы и шелушения без выраженного зуда [1].

2. Особенности кожного барьера

Кожа новорожденного отличается от кожи взрослого меньшей толщиной эпидермиса, сниженной функцией сальных и потовых желез, незрелостью рогового слоя. Роговой слой состоит из корнеоцитов и липидного матрикса (церамиды, холестерин, жирные кислоты) [2, 4].

У недоношенных новорожденных кожный барьер значительно более проницаем. Роговой слой тоньше, корнеоциты менее плотно упакованы, межклеточное пространство шире, что приводит к высокой трансэпидермальной потере воды (TEWL), сухости и склонности к обезвоживанию. Синтез липидов снижен, особенно церамидов, что нарушает целостность барьера и облегчает проникновение аллергенов. Ферментные системы, участвующие в дифференцировке кератиноцитов, незрелы. pH кожи повышен (ближе к нейтральному), что способствует росту Staphylococcus aureus. Иммунные клетки кожи (клетки Лангерганса, T-лимфоциты) менее зрелы [4].

У недоношенных созревание кожного барьера продолжается после рождения. Функциональная зрелость (TEWL на уровне доношенных) достигается к 2–4 неделям жизни у детей с гестационным возрастом 32–36 недель и к 8–12 неделям у глубоконедоношенных (<28 недель). В этот период «окна уязвимости» АД может дебютировать особенно остро. Эмоленты, начатые в первые 24–48 часов жизни, снижают риск развития АД в 3 раза. [4, 7].

У доношенных новорожденных кожный барьер более зрелый: роговой слой толще, TEWL ниже, синтез липидов адекватнее, pH ближе к кислому, иммунные клетки более зрелы, хотя барьер всё ещё проницаемее, чем у детей старшего возраста [4].

3. Иммунные механизмы

У недоношенных новорожденных иммунная система находится в состоянии выраженной незрелости. Наблюдается преобладание Th2-ответа с избыточной продукцией IL-4, IL-5, IL-13, что способствует повышению IgE, эозинофилии и снижению барьерной функции (IL-4 и IL-13 нарушают экспрессию филаггрина). Th1-ответ ослаблен, что облегчает колонизацию патогенами. Функция регуляторных T-клеток (Treg) нарушена, дендритные клетки незрелы и менее эффективно активируют T-лимфоциты. У недоношенных часто выявляется уровень IgE в пуповинной крови (ассоциирован с материнской атопией и хориоамнионитом), а также повышенный уровень TSLP — эпидермального цитокина, запускающего Th2-ответ. TSLP коррелирует с тяжестью АД и ранней колонизацией S. aureus и может определяться уже при рождении, что указывает на внутриутробное начало иммунной дисрегуляции [3, 5].

У доношенных новорожденных иммунная система более зрелая. Также наблюдается физиологическое преобладание Th2-ответа, но Th1-ответ и функция Treg-клеток развиты лучше, дендритные клетки зрелее. При генетической предрасположенности Th2-ответ может стать чрезмерным и привести к АД [3, 7].

4. Генетические факторы

Мутации в гене филаггрина (FLG) — наиболее изученный фактор риска АД. Дефицит филаггрина нарушает структуру рогового слоя, увеличивает TEWL и облегчает проникновение аллергенов. У недоношенных, чья барьерная функция уже нарушена, мутации FLG усугубляют тяжесть заболевания. Исследуются также гены синтеза липидов рогового слоя и белков плотных контактов. Среди иммунных генов значимы полиморфизмы генов цитокинов Th2-ответа (IL-4, IL-13), их рецепторов и генов, регулирующих функцию Treg-клеток [3, 4].

5. Факторы окружающей среды и микробиота

Микробиота кожи играет ключевую роль в поддержании иммунного баланса. У недоношенных детей формирование микробиоты нарушено из-за госпитальных условий, антибиотикотерапии и незрелости барьера. Часто отмечается дисбиоз с избыточным ростом Staphylococcus aureus, что ухудшает течение АД. У доношенных микробиота формируется более стабильно и разнообразно, способствуя иммунной толерантности [4].

Факторы внешней среды сильнее влияют на недоношенных. Сухой и холодный климат усиливает TEWL. Повышенная проницаемость кожи делает недоношенных более уязвимыми к сенсибилизации аллергенами (пылевые клещи, шерсть, пыльца). Поллютанты (озон, диоксид азота) усиливают воспаление. Агрессивные гигиенические практики (частое мыло, горячая вода) особенно вредны для недоношенных [5].

6. Патофизиологические различия (обобщение)

Ключевые различия между недоношенными и доношенными новорожденными с АД сводятся к следующему. Кожный барьер у недоношенных значительно нарушен: тонкий роговой слой, дефицит липидов, высокая TEWL, повышенный pH, незрелость ферментов. У доношенных барьер более зрелый, но не идеальный. Иммунная система у недоношенных характеризуется выраженной незрелостью с преобладанием Th2, сниженным Th1, дисбалансом Treg, незрелыми дендритными клетками, повышенным TSLP и пуповинным IgE; у доношенных — физиологический Th2 при более развитых Th1 и Treg. Генетические дефекты (мутации FLG) у недоношенных усугубляют уже существующие нарушения, у доношенных их влияние менее выражено на фоне более зрелого барьера. Микробиота у недоношенных часто дисбиотична с колонизацией S. aureus, у доношенных — стабильна и разнообразна. Чувствительность к факторам среды у недоношенных повышенная, у доношенных — умеренная. Клинически АД у недоношенных часто протекает тяжелее, с более распространёнными поражениями, высокой склонностью к вторичным инфекциям и атипичной картиной (слабый зуд); у доношенных течение менее тяжёлое, зуд и сухость — основные симптомы [2, 4].

Заключение

Атопический дерматит у новорожденных имеет существенные патофизиологические различия между недоношенными и доношенными детьми. Незрелость кожного барьера и иммунной системы у недоношенных делает их более уязвимыми к развитию АД, определяет более тяжёлое течение, склонность к вторичным инфекциям и выраженную реакцию на факторы окружающей среды. У доношенных АД протекает легче и соответствует классической картине. У недоношенных возможна спонтанная ремиссия по мере дозревания систем, тогда как у доношенных персистенция АД требует активного наблюдения за развитием респираторной атопии. Понимание этих особенностей позволяет целенаправленно подходить к диагностике, лечению и профилактике, улучшая прогноз и качество жизни пациентов.