Двойственность аутофагии в регуляции опухолевой прогрессии

Введение

Макроаутофагия (далее именуемая аутофагией) является гомеостатическим и эволюционно-консервативным процессом, который разрушает клеточные органеллы и белки и поддерживает клеточный биосинтез во время дефицита питательных веществ или метаболического стресса [2, с. 64]. Аутофагия начинается с образования двойных мембранных везикул, известных как аутофагосомы, которые поглощают цитоплазматические компоненты. Затем аутофагосомы сливаются с лизосомами, где содержимое подвергается деградации. Роль аутофагии заключается в удалении из клеток поврежденных белков и органелл. Нарушение механизмов аутофагии связано с восприимчивостью клеток к метаболическому стрессу, геномному повреждению; аутофагальный дефект индуцирует онкогенез у мышей, что указывает на роль аутофагии в опухолевой супрессии [7, с. 20].

Отсутствие основного гена аутофагии, Beclin 1, было выявлено в 40-75% опухолей грудной клетки, предстательной железы и яичников, что позволяет предположить роль аутофагии в предотвращении развития онкологического процесса в данных органах [6, с. 23].

Хотя аутофагия является механизмом подавления опухолевой прогрессии, она также обеспечивает стрессовую устойчивость, которая позволяет опухолевым клеткам выживать в неблагоприятных условиях. Стресс в опухолевых клетках усугубляется высокой метаболической потребностью, связанной с быстрой клеточной пролиферацией. Аутофагия индуцирована в онкоклетках зон опухоли с высоким уровнем гипоксии [5, с. 80]. Стресс-индуцированная аутофагия в опухолевых клетках может привести к метаболической гибернации («спячке» онкоклеток), с возможным возобновлением роста и развития опухоли [9, с. 16]. В доклинических моделях было показано торможение аутофагии генетическими или фармакологическими средствами, что приводит к индуцированию апоптоза в опухолевых клетках [3, с. 58]. Кроме того, данные ингибиторы аутофагии в комбинации с противоопухолевой химиотерапией подавляют опухолевую прогрессию в большей степени, чем монотерапия химиопрепаратами как in vitro, так и in vivo [1, с. 122]. Эти данные указывают на то, что аутофагия представляет собой новую терапевтическую мишень на пути лечения онкозаболеваний.

Роль аутофагии в опухолевой супрессии

Аутофагия — это гомеостатический механизм, нарушение которого может вызывать и ускорять онкогенез. Аутофагия функционирует как механизм подавления опухоли путем удаления поврежденных органелл или белков, а также ограничивает рост клеток и геномную нестабильность. В основе данной супрессии лежит избыточная экспрессия Beclin 1, необходимого для индукции аутофагии. Имеется определенная связь между дефектной аутофагией и онкогенезом, которая включает в себя накопление белковых агрегатов, повреждение митохондрий и денатурацию белков, что ведет к образованию активных форм кислорода (ROS). Это приводит к повреждению ДНК, далее – к геномной нестабильности. Ликвидация белковых агрегатов в клетках с дефективным механизмом аутофагии предотвращает синтез ROS и, тем самым, повреждение ДНК [3, с. 58].

Аутофагия также может защищать от онкогенеза путем ограничения некроза и хронического воспаления, которые связаны с высвобождением провоспалительных цитокинов [8, с. 6]. Вышесказанное определяет аутофагию как один из механизмов подавления опухолевой прогрессии.

Роль аутофагии в опухолевой выживаемости

Имеются данные, что преобладающая роль аутофагии в онкоклетках отводится формированию стрессовой толерантности, которая увеличивает опухолевую выживаемость. Супрессия основного гена аутофагии потенцирует клеточную смерть [4, с. 72]. Усиление клеточной пролиферации приводит к возрастанию метаболических потребностей опухолевых клеток. Показано, что метаболический стресс снижает выживаемость опухолевых клеток, неспособных к аутофагии, по сравнению с клетками, обладающими аутофагальной активностью [7, с. 20]. Метаболический и цитотоксические типы стресса, включая дефицит питательных веществ и гипоксию, могут индуцировать процессы аутофагии для увеличения внутриклеточного АТФ, поддержания биосинтеза и выживания опухолевой клетки.

В онкоклетках, выживших после химио- и радиотерапии, механизмы аутофагии могут индуцировать состояние гибернации в остаточных опухолевых клетках, при последующей активации которых возможна опухолевая прогрессия. Ингибирование аутофагии в онкоклетках, как было сказано ранее, повышает эффективность противоопухолевых препаратов, что подтверждает роль данного процесса в цитопротекции.

Имеются данные, что линии опухолевых клеток человека с мутациями в  H-Ras или K-ras имеют высокий базальный уровень аутофагии даже в присутствии обильного количества питательных веществ. Было показано, что при снижении экспрессии Beclin 1 в данных клетках отмечалось ингибирование роста клеток, тем самым, блокирование аутофагии в опухолевых клетках может быть эффективным методом лечения [6, с. 23].

Заключение

Аутофагия играет двойственную роль –  в качестве механизма опухолевой супрессии и как адаптивная реакция онкоклеток на стресс, помогая опухоли выжить в условиях повышенных метаболических потребностей, гипоксического микроокружения и терапевтического воздействия. Поддержание выживаемости клеток путем аутофагии способствует росту опухолей. Обилие доклинических доказательств свидетельствует о том, что стрессовая аутофагия в опухолевых клетках является преимущественно цитопротективной и что ингибирование аутофагии может усиливать действие противоопухолевой терапии. Эти данные подтверждают значимость аутофагии в качестве терапевтической цели в программе лечения онкологических заболеваний.