Применение таргетной терапии в онкогематологии

Таргетная терапия является одной из передовых технологий в лечении злокачественных новообразований. Сравнительно недавно таргетную терапии начали использовать и в гематологии, в частности онкогематологии, при лечении различных форм лейкозов. Принцип таргетной терапии основан на том, что воздействие препарата происходит непосредственно на опухолевую клетку, не затрагивая при этом здоровые клетки, как это происходит при стандартной химиотерапии. При этом уменьшается токсический эффект на организм, увеличивается качество лечения и появляется возможность делать прогнозирование течения заболевания.[6].

В настоящее время происходит активная разработка новых схем лечения лимфобластного, острого и хронического миелобластных лейкозов. Для этого необходим комплекс препаратов, которые помогут достичь максимально положительный эффект.

Был проведен эксперимент в лечении агрессивной формы острого лимфобластного лейкоза у ребенка. Основная терапия – таргетная CTL019-биотерапия (но был побочный эффект: чрезвычайно активное разрушение В-клеток стимулировало чрезмерный иммунный ответ, сопровождающийся массированным высвобождением регуляторов иммунных реакций – «цитокиновый шторм»; уничтожение «нормальных» В-лимфоцитов наряду с опухолевыми существенно ослабило гуморальный иммунитет ребенка; произошла почти полная потеря способности производить собственные антитела – вследствие этого наблюдался высокий риск заражения вирусными и бактериальными инфекциями). Ученые наблюдали поразительный эффект: активное подавление всех клеток, содержащих на своей поверхности CD19, который экспрессируется всеми опухолевыми клетками острого В-клеточного лейкоза, фолликулярных дендритных клеток. Помимо основной терапии был назначен комплекс препаратов для устранения побочных эффектов и усиления действия основного препарата. Первый побочный эффект удалось избежать, благодаря введению новейшего препарата «Тоцилизумаба», который применяется при лечении ревматоидного артрита и ингибирует рецепторы к одному из цитокинов – интерлейкину-6, уровень которого у данного ребенка превысил норму в тысячу раз. Второй побочный эффект – назначение иммуноглобулинов и других поддерживающих иммунологическое и противоинфекционное лечение. Также была назначена пересадка костного мозга. Результатом лечения является стойкая ремиссия после трех недель лечения по данной схеме. Ребенок вернулся к обычной жизни. [1].

В гематологии в качестве таргетной терапии в основном используются моноклональные антитела, а именно иммуноглобулины, которые способны избирательно воздействовать на молекулярные мишени и подавлять канцерогенез. Первый препарат, который начали использовать еще в 1997 года в качестве таргетной терапии – ритуксимаб. В медицинской литературе был введен термин «эра ритуксимаба». Моноклональные антитела, полученные от мышей, спровоцировали сильную иммунологическую реакцию у человека. Затем прогресс в генной инженерии позволил продуцировать моноклональные антитела, содержащие от 60 до 90% человеческих антигенов. Современное поколение моноклональных антител содержат только человеческие антигены. [7].

Рисунок. Механизм действия ритуксимаба [3]

Препарат первого поколения – ритуксимаб (ритуксан) применяют в основном для лечения В-неходжкинской лимфомы и хронического лимфоцитарной лейкемии. После 2000-х годов было создано много других препаратов; гемтузумаб (милотарг), который используется преимущественно для лечения острого миелобластного лейкоза; офатумомаб (арзерра) используется для лечения хронического лимфобластного лейкоза, экулизумаб (солирис) – при пароксизмальной ночной гемаглобинурии, атипичном гемолитическом уремическом синдроме и др.

Современный препарат – брентуксимаб (адцетрис) – используется для лечения лимфогранулематоза, системной анапластической крупноклеточной лимфомы, воздействуя на протеин клеточной мембраны CD30. Он соединяется с помощью пептида с ингибитором полимеризации микротубулина, монометилауристатин Е [5]. Доказана эффективность препарата: у 83% больных наблюдается регрессия опухоли. [8].

Помимо моноклональных антител на современном этапе для лечения миелобластного лейкоза используют ингибиторы тирозинкиназы – препараты, оказывающие ингибирующее действие на гибридную BCR-AВLтирозинкиназу (иматиниб – ингибирует фосфорилирования белков), ингибиторы тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (гефитиниб, эрлотиниб – селективные ингибиторы ErbB1-рецептора), ингибиторы тирозинкиназных рецепторов тромбоцитарного фактора роста (лефлуномид – низкомолекулярный ингибитор PDGFR-опосредованного аутофосфорили­рования; препарат блокирует передачу сигнала через соответствующие рецепторы), ингибиторы тирозинкиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (сунитиниб – представляет собой небольшой липофильный белок; фармакологическое действие основывается на ингиби­рование тирозинкиназы VEGFR-2 путем подавления аутофосфорилирования). [2,4].

Таргетная терапия постепенно совершенствуется. Появляются новые препараты для лечения заболеваний из области онкогематологии и других злокачественных новообразований. Учеными постоянно синтезируются новые модификации моноклональных антител – конъюгированные с радионуклеотидами, иммунотоксинами или биспецифическими антителами. В то же время происходит разработка новых ингибиторов тирозинкиназ для лечения острого миелобластного лейкоза, которые обладают цитостатическим действием и наименее выраженными побочными эффектами. Это позволяет ученым наиболее точно подбирать мишени для таргетной терапии и эффективнее использовать лекарство.