Исследование безопасности фармацевтической субстанции на основе мономеров поливинилового спирта и смеси гидроксиэтилакрилата с этилакрилатом
Конференция: VIII Международная научно-практическая конференция «Научный форум: инновационная наука»
Секция: Медицина и фармацевтика
VIII Международная научно-практическая конференция «Научный форум: инновационная наука»
Исследование безопасности фармацевтической субстанции на основе мономеров поливинилового спирта и смеси гидроксиэтилакрилата с этилакрилатом
A study of the safety of a pharmaceutical substance based on monomers of polyvinyl alcohol and a mixture of hydroxyethyl acrylate and ethyl acrylate
Aliman Sadyk
master Kazakh National University named after Al-Farabi, Almaty, Kazakhstan
Perizat Urkimbaeva
Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor Kazakh National University named after Al-Farabi, Almaty, Kazakhstan
Аннотация. В статье представлены результаты исследования физико-химических свойств полученного сополимера на основе мономеров поливинилового спирта и смеси гидроксиэтилакрилата с этилакрилатом. Проводилось изучение острой токсичности полученной субстанции.
Abstract. The article presents the results of the study physico-chemical properties of the resulting copolymer based on monomers of polyvinyl alcohol and a mixture of hydroxyethyl acrylate with ethyl acrylate were investigated. The acute toxicity of the obtained substance was studied in the article.
Ключевые слова: сополимер; поливиниловый спирт; 2-гидроксиэтилакрилат; 2-гидроксиэтилакрилат; субстанция; токсичность.
Keywords: copolymer; polyvinyl alcohol; 2-hydroxyethyl acrylate; substance; toxicity.
Актуальность темы исследования: Интенсивное развитие медицины на современном уровне выдвигает новые повышенные требования к качеству лекарственных средств и медицинских изделий. Тем самым проявляется особый интерес к производству медицинских препаратов направленного действия на основе высокомолекулярных соединений, характеризующихся широким спектром собственного физиологического действия [1]. Уделяется больше внимания рассасывающимся материалам на основе «медицинский чистых» полимеров, которые в процессе регенерации постепенно замещаются собственными тканями живого организма и не оказывают вредного действия на организм человека [2, 3].
В группу доступных полимеров, которые могут найти широкое применение в этой области медицины входят субстанции на основе сополимеров поливинилового спирта [4]. Поливиниловый спирт благодаря его способности растворяться в воде использован в медицине для изготовления нитей для зашивания ран. После заживания раны такие нити постепенно рассасываются в организме [5]. Субстанции на основе сополимеров поливинилового спирта привлекают внимание исследователей из-за присущей многим из них собственной физиологической активности и возможности создания нового поколения лекарственных препаратов направленного действия [6].
Поэтому создание новой синтетической субстанции на основе сополимеров поливинилового спирта для применения в различных областях медицины и фармации, а именно в технологии лекарственных форм в качестве фармацевтической субстанции как вспомогательное вещество – эксципиент является на сегодняшний день актуальным.
Синтез сополимера ПВС-ГЭА и ЭА. Полимер получали реакцией сополимеризации мономеров ПВС (поливиниловый спирт) – ГЭА (2-гидроксиэтилакрилат) + ЭА (этилакрилат) в мольном соотношении 50:50 при температуре 70-75 0С в присутствии инициатора персульфата аммония. Перед синтезом ПВС растворяли в 150 мл дистилированной воды в течении 3-4 часов при перемешивании и температуре 85 0С, до полного растворения, далее в смесь добавляли 0,3 г предварительно растворенного в воде инициатора и продолжали перемешивание в течении 45 мин. Далее для проведения реакции сополимеризации добавляли смесь мономеров ГЭА и ЭА (80:20, объемных) и пластификатор – полиэтиленгликоль (1%, масс). Синтез проводили в течении 45 минут.
Исследование физико-химических свойств субстанции. На основании проведенных исследований физико-химических свойств полученной субстанции были получены следующие результаты приведенные в таблице 1.
Полученные рузультаты соответствуют допустимым нормам ГФ РК [7].
Изучение острой токсичности субстанции. Исследование безопасности лекарственной субстанции ПВС-ГЭА и ЭА проводили на двух видах лабораторных животных (мыши и крысы). Животные распределялись по группам случайным образом. В качестве критерия приемлемой рандомизации считали отсутствие внешних признаков заболевания и гомогенность групп по массе тела (±10 %).
Таблица 1
Физико-химические показатели полученной субстанции
|
Показатели качества |
Нормы отклонений |
Методы испытаний |
|
Описание |
Синтетический твердый полимер белого цвета, при растирании образует белые с желтоватым оттенком полупрозрачные кристаллы разного размера |
Визуально, ГФ РК I, т. 1, общая статья « Субстанции» |
|
Растворимость |
Растворим в воде очищенной, спирте этиловом 96 %, хлороформе, ацетоне |
ГФ РК I, т. 1, 1.4 |
|
Прозрачность раствора |
1 % раствор субстанции прозрачный по сравнению с водой для инъекций Р , опалесценция его не превышает интенсивности опалесценции суспензии сравнения I |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.1 |
|
Цветность раствора |
Окраска 1 % раствора субстанции в воде не интенсивнее раствора сравнения Y5(желтый раствор) |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.2 |
|
Температура плавления |
От 235 до 240 °С |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.14 |
|
рН раствора |
От 5,5 до 6,5 (1% раствор) |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.3 |
|
Потеря в массе при высушивании |
Не более 5.0 % |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.32 |
|
Относительная плотность |
От 1,06 до 1,07 г/см3 (1% раствор) |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.5 |
|
Кинематическая вязкость |
От 1.19 до 1,23 мм2/с (1% раствор) |
ГФ РК I, т. 1, 2.2.8 |
|
Сульфатная зола |
Не более 0.5 % |
ГФ РК I, т. 1, 2.4.14 |
|
Остаточные органические растворители: - Диэтиловый эфир |
Не более 0.5 % |
ГХ, ГФ РК I, т. 1, 2.2.28 |
|
Микробиологическая чистота |
В 1 г субстанции наличие не более 103 аэробных бактерий, 102 дрожжевых и плесневых грибов ( суммарно). Препарат не содержит Escherichia coli. |
ГФ РК I, т. 1, 2.6.12, т.2, 2.6.13.
|
|
Количественное определение: |
Не менее 95 % и не более 105 % в пересчёте на сухое, не содержащее остаточных органических растворителей вещество |
Показатель преломления ( индекс рефракции), ГФ РК I, т. 1, 2.2.6 |
Наблюдения за животными проводили в первые 14 часов каждые 30 минут. Далее на протяжении 14 суток наблюдали за состоянием шерстного покрова и слизистых оболочек животных, характером выделений, поведенческими реакциями, регистрировали массу тела. О негативном влиянии введенных образцов судили по клиническим симптомам интоксикации (общее состояние животных, особенности поведения, интенсивность двигательной активности, реакции на звуковые и световые раздражители, состояние кожного и волосяного покрова, окраска слизистых оболочек), динамике массы тела, потреблению кормов и воды, консистенции фекальных масс и смертности.
Исходя из предположения о низкой токсичности исследуемого препарата, для изучения острой токсичности образец вводили внутрижелудочно, в виде водного раствора, в дозе 300 мг/кг. В связи с отсутствием летального эффекта вводимая доза была увеличена до 2 г/кг. Летальный эффект не был достигнут. Полученные результаты позволили далее увеличить вводимую дозу до 5 г/кг. Падеж экспериментальных животных отсутствовал.
На всех дозах непосредственно после введения препарата клинические признаки интоксикации отсутствовали. В течение 14 дней наблюдения гибели животных не было, общее состояние опытных и контрольных групп не различалось. Каких- либо отклонений в состоянии шерстного покрова и слизистых оболочек, характера выделений у животных в подопытных группах по сравнению с аналогичными параметрами у животных контрольных групп не обнаружено. Аппетит и потребление воды были сопоставимы с данными контрольной группы. Поведенческие реакции не отклонялись от нормы. Шерстный покров был сухим и блестящим. Реакция на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, состояние волосяного и кожного покрова, окраска слизистых были без патологических изменений.
Однократное введение препарата не отразилось на динамике массы тела подопытных животных. У всех животных отмечалась положительная динамика массы тела, которая не отличалась от аналогичных показателей для контрольных животных.
При изучении острой токсичности препарата, падежа экспериментальных крыс также не зарегистрировано. После введения испытуемых образцов явления интоксикации отсутствовали. При дальнейшем наблюдении все животные были активны, подвижны, с нормальной координацией движений, стандартной реакцией на внешние раздражители, обычной частотой и глубиной дыхательных движений.
Выводы. Разработана технология получения оригинальной субстанции сополимера ПВС (поливиниловый спирт) – ГЭА (2-гидроксиэтилакрилат) и ЭА (этилакрилат). На основании проведенных исследований физико-химических свойств полученная субстанции соответствуют допустимым нормам ГФ РК.
В экспериментах на лабораторных животных проведено доклиническое исследование безопасности при однократном введении ( острой токсичности) лекарственной субстанции ПВС-ГЭА и ЭА.
При однократном внутрижелудочном введении лекарственной субстанции ПВС-ГЭА и ЭА лабораторным мышам и крысам в максимальной дозе 5 г/кг летального эффекта не наблюдалось. Следовательно, ЛД50 исследуемого препарата превышает 5 г/кг. В соответствии с Согласованной на глобальном уровне Системе классификации опасности и маркировки химической продукции ( СГС) (IV пересмотренное издание, ООН, 2011 г) лекарственную субстанцию ПВС-ГЭА и ЭА можно отнести к V классу токсичности – нетоксичные препараты.
Проведенное исследование безопасности при однократном введении показало, что лекарственная субстанция ПВС-ГЭА и ЭА не оказывает токсического действия на организм животных и может быть отнесена к V классу токсичности – нетоксичные препараты. Полученные данные свидетельствуют о безопасности сополимера и являются основанием для создания на его основе лекарственной формы.
