РОЛЬ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

THE ROLE OF POLYMORPHIC GENES IN THE DEVELOPMENT OF BRONCHIAL ASTHMA

Yerkezhan Aktayeva

Master of biological sciences, West Kazakhstan Medical University named after Marat Ospanov, Kazakhstan, Aktobe

Аннотация. В статье рассмотрена роль полиморфных генов в развитии бронхиальной астмы. Автор отмечает, что у пациентов, страдающих астмой, существуют специфические вариации генов, которые по-разному реагируют на терапию. В этой связи на первый план выходит персонализированная терапия, основанная на генотипическом профилировании. Соответственно, высокоактуальным в настоящий момент выступает исследование взаимосвязи между полиморфизмами генов и патофизиологическим механизмом астмы.

Abstract. The article considers the role of polymorphic genes in the development of bronchial asthma. The author notes that in patients suffering from asthma, there are specific variations of genes that respond differently to therapy. In this regard, personalized therapy based on genotypic profiling comes to the fore. Accordingly, the study of the relationship between gene polymorphisms and the pathophysiological mechanism of asthma is highly relevant at the moment.

Ключевые слова: полиморфизм генов; геномная ассоциация; бронхиальная астма; патофизиологические механизмы; факторы влияния.

Keywords: gene polymorphism; genomic association; bronchial asthma; pathophysiological mechanisms; influence factors.

Введение. Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в которое вовлечены различные клетки и клеточные компоненты. Воспаление дыхательных путей может вызывать их гиперреактивность (AHR) и обратимую обструкцию воздушного потока [3], что проявляется повторяющимся свистящим дыханием, стеснением в груди, кашлем или одышкой, а также приступами астмы, которые часто возникают ночью или ранним утром. Астма поражает людей всех возрастов, но часто возникает в раннем детстве и является наиболее распространенным детским респираторным заболеванием.

В последние годы показатели заболеваемости и смертности от астмы постоянно растут во всем мире: известно, что около 18% населения мира страдают астмой [2]. С увеличением числа пациентов с астмой общество и семьи несут бремя медицинских инвестиций и расходов на лечение. Рецидив заболевания и обострение его симптомов влияют на качество жизни пациентов.

В настоящее время существует предварительное понимание патогенеза и предрасполагающих факторов астмы, а также создана относительно зрелая система диагностики и лечения. Однако генетическая изменчивость среди пациентов с астмой и воздействие различных факторов окружающей среды привели к различиям в патогенезе астмы и снижению эффективности лечения [6]. Это послужило мотивом для анализа генетических механизмов, генов восприимчивости и факторов окружающей среды, лежащих в основе астмы, с тем, чтобы обеспечить основу для клинического лечения астмы.

На сегодняшний день обнаружено более 100 генов, связанных с развитием астмы. Изучая полиморфизмы чувствительных генов, можно объяснить гетерогенность заболевания и определить тяжесть патологического процесса, что поможет в разработке соответствующего лечения, соответствующего уникальному патогенезу астмы у пациента.

Цель работы – рассмотреть роль полиморфных генов в развитии бронхиальной астмы.

Материалы и методы. В статье проведен анализ статей и монографий в рамках рассматриваемой темы, изучены позиции ряда авторов, а также рассмотрены клинические случаи. При обобщении научного материала применялись сравнительный и аналитический методы исследования.

Результаты. Развитие бронхиальной астмы (БА) представляет собой сложный и многофакторный процесс, в котором гены взаимодействуют с окружающей средой. Полиморфизмы генов, контролирующих иммунное распознавание и иммунорегуляцию, кодирующих медиаторы воспаления, различные белки и процессы, связанные с ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью, рассматриваются в качестве внутренних факторов риска развития БА. В настоящее время известно достаточно большое число генов, ассоциированных с БА [1].

Ген рецептора витамина D (VDR). Дефицит витамина D тесно связан со снижением функция легких и ухудшением симптомов у пациентов с астмой. Все больше доказательств приводится в области того, что существует связь между детской астмой и полиморфизмом VDR. Существует четыре общих ограничения полиморфизма длин фрагментов (RFLP) в гене VDR: ApaI (ге7975232), BsmI (ге1544410), FokI (ге2228570) и TaqI (ге731236). BsmI, ApaI и TaqI участвуют в регуляции экспрессии генов путем регулирования стабильности и экспрессии мРНК. Специалисты выявили ряд следующих закономерностей:

- полиморфизм ApaI был достоверно связан с повышенным риском детской астмы у азиатов;

- существует корреляция между полиморфизмом FokI и детской астмой у народностей Кавказа;

- полиморфизм BsmI оказывает минимальное влияние на восприимчивость к детской астме, а полиморфизм TaqI не значительно коррелирует с риском развития астмы у детей [7].

Одно из исследований показало, что полиморфизм FokI может привести к синтезу более короткого белка VDR, который был связан с обострением астмы у пациентов контрольной группы. Более того, аллель VDR FokI T имел значительную связь с резистентностью к стероидам у астматиков; экзогенное введение витамина D может повысить реакцию на кортикостероиды у пациентов с астмой, имеющих генетическую вариабельность FokI [8].

Ген интерлейкина-13 (IL-13). Астма с высоким уровнем Th2 характеризуется повышенным уровнем воспаления в дыхательных путях, в том числе, повышенным уровнем цитокинов Th2 (например, IL-4, IL-5 и IL-13). Исследователи указывают, что IL-13, по-видимому, является маркерным цитокином этого эндотипа. В эксперименте, проведенном на мышах, было показано, что IL-13 является основным медиатором развития аллергических заболеваний дыхательных путей [4]. Кроме того, передача сигналов IL-13 в эпителиальных клетках дыхательных путей имеет решающее значение для развития их гиперреактивности.

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) IL-13 могут быть вовлеченным в регуляцию общего IgE в сыворотке и повысить интенсивность эозинофильного воспаления [6]. Специалисты обнаружили что полиморфизм IL-13 −1112C / T (rs1800925) был связан с повышенным риском развития астмы у европеоидов и что полиморфизм IL-13 +2044A / G (rs20541) был значительно связан с риском развития астмы у народов Азии и Кавказа [8].

Другой мета-анализ, изучающий взаимосвязь между этими двумя полиморфизмами и восприимчивостью к астме на разных континентах и между различными расами показали, что полиморфизм IL-13 +2044A/G (rs20541) был достоверно связан с риском развития астмы у европейцев, азиатов и европеоидов [6].

Ген IL-17. IL-17 представляет собой провоспалительный цитокин, секретируемый клетками Th17 (22), а ген IL-17 расположен на хромосоме 6p12 (23). Исследования показали, что IL-17 может усиливать способность рекрутирования нейтрофилов в участках воспаления дыхательных путей и способствует их ремоделированию, приводящему к возникновению и развитию астмы. Следовательно, ген IL-17 является потенциальным геном-кандидатом, повышающим уровень восприимчивости к астме.

Гены Toll-подобных рецепторов (TLR). TLR являются важным семейством распознавания рецепторов во врожденной иммунной системе. TLR регулируют иммунную систему путем контроля секреции цитокинов и выработки растворимых факторов в локальных дендритных клеточных сетях, и таким образом, играют ключевую роль в защите хозяина от микроорганизмов. Кроме того, TLR участвуют в аллергических реакциях путем выявления микроорганизмов или эндогенных молекул в окружающей среде и в воздухе [6].

TLR связаны с патогенезом аллергических реакций и с развитием астмы. Сообщалось, что полиморфизм TLR2 rs4696480 значительно связан с восприимчивостью к астме, а также то, что он является фактором риска развития астмы. Эти результаты важны для ранней диагностики и профилактика астмы, а также для развития стратегии лечения этого хронического воспалительного заболевания.

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) – ген DRB1. Ген HLA расположен в области 6p21 и представляет собой ген-кластер, кодирующий основной комплекс гистосовместимости (MHC). Гены HLA играют важную роль в иммунном, системном и других основных молекулярных и клеточных процессах. Здесь ген HLA-DRB1 может влиять на астму путем регулирование баланса Th1 / Th2 [5].

Ген интерферона-γ (IFN-γ). IFN-γ является важным Th1-цитокином, который может стимулировать как иммунные, так и структурные клетки (например, макрофаги и эпителиальные клетки) для высвобождения хемокинов, что приводит к рекрутирование и инфильтрация воспалительных клеток, тем самым усиление иммунных реакций. IFN-γ также обладает ингибирующим влияние на дифференцировку клеток Th2. У пациентов с астмой синтез IFN-γ Т-клетками снижается, что связано с тяжестью развития астмы. IFN-γ опосредует ингибирующий эффект из аллергенспецифичных Th1-клеток на аллергенспецифичные Th2-клетки (такие как эозинофилия, гиперплазия бокаловидных клеток и бронхиальная гиперреактивность). Ген IFN-γ имеет множественные полиморфизмы, из которых +874A / T является наиболее широко изученным. +874A / T оказывает функциональное влияние на транскрипцию IFN-γ, потенциально приводящую к снижению продукции IFN-γ. В последние годы все большее число исследований показало, что полиморфизм +874T/A является потенциальным фактором риска для астмы.

Обсуждение. На сегодняшний день более ста генов имеют связь с риском развития астмы. Хотя результаты нескольких оригинальных исследований одного и того же гена часто противоречивы, отдельные метаанализы облегчают агрегирование данных из нескольких сопоставимых исследований для расширения размера выборки и использования специализированных статистических методов для получения более надежных результатов. С развитием молекулярных методов биологии все чаще выявляются те или иные гены, определяющие предрасположенность развития астмы. До настоящего времени не существует лекарств, нацеленных на конкретный полиморфизм рассматриваемых генов. Однако исследователи отмечают, что специализированная терапия астмы, основанная на генотипическом профилировании, может стать важным научным направлением в будущем и будет востребована особенно в отношении пациентов с тяжелыми формами БА.

Между тем, понимание генетики БА все еще сталкивается с существенными проблемами. Многочисленные факторы окружающей среды влияют на развитие БА, и необходимо проделать дополнительную работу, чтобы прояснить взаимодействие между факторами окружающей среды и генетическими факторами при астме. В будущем необходимо провести больше индивидуальных исследований генетических ассоциаций с большими размерами выборки, а также углубленный анализ ассоциаций между полиморфизмами генов и популяционными характеристиками, внутренними фенотипами астмы и индивидуальными различиями в ответах на лекарства.

Вывод. БА является сложным заболеванием со значительной генетической предрасположенностью. На сегодняшний день обнаружено более 100 генов, связанных с астмой. Изучая полиморфизмы чувствительных генов, можно объяснить гетерогенность заболеваний и тяжесть БА, что поможет в разработке соответствующего лечения, учитывающего уникальный патогенез астмы у пациента: так, наблюдая за индивидуальными различиями в реакции на лекарства от БА и анализируя лежащие в основе генетические фармакологические механизмы, можно разработать индивидуальный подход к диагностике и лечению пациентов. Начиная с ранней стадии диагностики заболевания и медикаментозного лечения, необходимо уделять больше внимания индивидуальным особенностям каждого пациента с БА на каждом этапе лечения, чтобы наилучшим образом контролировать его состояние.