БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-B][1,3,5]ТИАДИАЗИНА: СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПРЕДИКТОРНОГО АНАЛИЗА И РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Конференция: LVIII Международная научно-практическая конференция «Научный форум: медицина, биология и химия»
Секция: Фармакология, клиническая фармакология
LVIII Международная научно-практическая конференция «Научный форум: медицина, биология и химия»
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-B][1,3,5]ТИАДИАЗИНА: СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПРЕДИКТОРНОГО АНАЛИЗА И РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
BIOLOGICAL EFFECTS OF TETRAHYDROPYRIDO[2,1-B][1,3,5]THIADIAZINE DERIVATIVES: COMPARISON OF PREDICTOR ANALYSIS DATA AND RESULTS OF OUR OWN STUDIES
Ivan Nekrasa
Cardiologist, State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow Region, Dmitrov Regional Hospital, Regional Vascular Center, Moscow Region, Russia, Dmitrov
Аннотация. Производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина являются перспективным классом гетероциклических соединений с широким спектром потенциальных биологических эффектов. По результатам предикторного анализа и доклинических лабораторных экспериментов, можно говорить о низкой острой токсичности и высоком профиле безопасности в контексте эмбро-, фетотоксического и тератогенного действия, наличии у исследуемых соединений антидепрессантного, адаптогенного и аналептического эффектов.
Abstract. Tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives are a promising class of heterocyclic compounds with a wide range of potential biological effects. According to the results of predictive analysis and preclinical laboratory experiments, we can talk about low acute toxicity and a high safety profile in the context of embryo-, fetotoxicity and teratogenical effects, the presence of antidepressant, adaptogenic and analeptic effects in the studied compounds.
Ключевые слова: предикторный анализ; производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина; аналептическая активность; антидепрессантная активность; адаптогенная активность.
Keywords: predictor analysis; tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives; analeptic activity; antidepressant activity; adaptogenic activity.
Актуальность. Производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина являются перспективным классом гетероциклических соединений с широким спектром потенциальных биологических эффектов. При этом, проведение предикторного анализа in silico – один из современных и удобных методов поиска веществ с потенциальными фармакологическими эффектами, позволяющий определиться с направлением предстоящих лабораторных исследований.
Цель исследования. Анализ 4 образцов производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина in silico и сопоставление полученных результатов с проведенными доклиническими исследованиями.
Материалы и методы. Для исследований были отобраны 4 производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина с лабораторными шифрами TD-0164, TD-0348, TD-0470 и TD-0479, синтезированных на базе НИЛ «ХимЭкс» ЛГУ им. Владимира Даля коллективом авторов: д. хим. н. проф. Кривоколыско Сергей Геннадиевич, д. хим. н., проф. Доценко Виктор Викторович и к. хим. н. доц. Фролов Константин Александрович.
Предикторный анализ четырех химических соединений проводился с использованием сервисов PASS Online [15], Molinspiration Property Calculation Service [2] и OSIRIS Property Explorer [14].
Для изучения острой оральной токсичности использовалась методика, описанная в Межгосударственном стандарте ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test №423:2001, IDT) [2]. Тератогенное, эмбрио- и фетотоксическое действие оценивалось согласно методике, описанной в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под ред. Р.У. Хабриева [11]. С целью оценки антидепрессантной активности использовался классический тест форсированного плаванья [11] и оценка на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост [1], [11]. Адаптогенная активность изучалась на модифицированном тесте форсированного плаванья с дополнительным грузом [10]. Аналептическая активность оценивалась на модели «тиопенталового наркоза» [12].
Результаты. По итогам предикторного анализа все изучаемые образцы производных 1,3,5-тиадиазина относятся к низкотоксическим соединениям, не оказывают канцерогенные эффекты, обладают низкой вероятностью тератогенных, эмбрио- и фетотоксических эффектов [9]. По результатам лабораторных экспериментов на беспородных крысах, соединения TD-0164, TD-0348, TD-0470 и TD-0479 продемонстрировали низкий уровень токсичности и не оказали какого-либо видимого тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия [5], [8]
Также, согласно результатам предикторного анализа, все указанные соединения потенциально способны взаимодействовать с тау-белком, тирозил-ДНК фосфодиэстеразой, эстрогенными, андрогенными, тириоидными и глюкокортикоидными рецепторами, что может определять их адаптогенные свойства [9]. В модифицированном тесте форсированного плаванья TD-0164 и TD-0470 привели к снижению показателей физической активности и выносливости у лабораторных крыс, что потенциально указывает на их психостимулирующий эффект. Напротив, образцы TD-0348 и TD-0479 подемонстрировали прирост показателей выносливости в сравнении с контрольной группой и группами препаратов сравнения [3].
По результатам анализа in silico, соединение TD-0470 также потенциально способно воздействовать на каннабиноидные рецепторы; TD-0479 – на 5-HT1А рецепторы, М1,2,3,4,5-холинорецепторы, α1D-адренорецепторы; TD-0348 – на δ-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов, аденозиновые А1 и А2a. Указанный рецептурный профиль сходен с таковым у некоторых антидепрессантов. Это позволяет говорить о потенциальном антидепрессантном и/или психостимулирующем эффекте изучаемых образцов [9]. По результатам классического теста форсированного плаванья, все 4 исследуемых производных 1,3,5-тиадиазина продемонстрировали наличие потенциальных антидепрессантных свойств, превосходящих или сопоставимых с таковыми в сравнении с группой препарата сравнения (амитриптилин) [7]. При оценке влияния изучаемых образцов на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост, никаких достоверных результатов не продемонстрировало соединение TD-0164. Вещество TD-0348 привело как активации автономной нервной системы, так и к снижению выраженности отчаяния. Соединения TD-0470 и TD-0479 демонстрировали лишь тенденцию к активации автономной нервной системы и снижению выраженности отчаяния [6].
На модели «тиопенталового наркоза» все исследуемые образцы при введении лабораторным крысам привели к развитию выраженного аналептического эффекта [4].
Выводы. По результатам предикторного анализа и доклинических лабораторных экспериментов, однозначно можно говорить о низкой острой токсичности и высоком профиле безопасности в контексте эмбро-, фетотоксического и тератогенного действия. Потенциальное наличие адаптогенных, антидепрессантных и аналептических, психостимулирующих свойств у изучаемых образцов производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина, было предсказано при анализе in silico и частично подтверждено во время лабораторных экспериментов. Более детальный и точный механизм развития биологических эффектов у исследуемых образцов требует последующих детальных и углубленных исследований.
