Главная / Научные конференции / Медицина, биология и химия / LVIII / Статья
Статья:

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-B][1,3,5]ТИАДИАЗИНА: СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПРЕДИКТОРНОГО АНАЛИЗА И РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Конференция: LVIII Международная научно-практическая конференция «Научный форум: медицина, биология и химия»

Секция: Фармакология, клиническая фармакология

Выходные данные
Некраса И.А. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-B][1,3,5]ТИАДИАЗИНА: СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПРЕДИКТОРНОГО АНАЛИЗА И РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ // Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам LVIII междунар. науч.-практ. конф. — № 3(58). — М., Изд. «МЦНО», 2023.
К условиям публикации Скачать сборник
Конференция завершена
Мне нравится

LVIII Международная научно-практическая конференция «Научный форум: медицина, биология и химия»

на печатьскачать .pdfподелиться

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-B][1,3,5]ТИАДИАЗИНА: СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПРЕДИКТОРНОГО АНАЛИЗА И РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Некраса Иван Анатольевич
врач-кардиолог, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Дмитровская областная больница, Региональный сосудистый центр, Московская область, РФ, г. Дмитров

 

BIOLOGICAL EFFECTS OF TETRAHYDROPYRIDO[2,1-B][1,3,5]THIADIAZINE DERIVATIVES: COMPARISON OF PREDICTOR ANALYSIS DATA AND RESULTS OF OUR OWN STUDIES

 

Ivan Nekrasa

Cardiologist, State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow Region, Dmitrov Regional Hospital, Regional Vascular Center, Moscow Region, Russia, Dmitrov

 

Аннотация. Производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина являются перспективным классом гетероциклических соединений с широким спектром потенциальных биологических эффектов. По результатам предикторного анализа и доклинических лабораторных экспериментов, можно говорить о низкой острой токсичности и высоком профиле безопасности в контексте эмбро-, фетотоксического и тератогенного действия, наличии у исследуемых соединений антидепрессантного, адаптогенного и аналептического эффектов.

Abstract. Tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives are a promising class of heterocyclic compounds with a wide range of potential biological effects. According to the results of predictive analysis and preclinical laboratory experiments, we can talk about low acute toxicity and a high safety profile in the context of embryo-, fetotoxicity and teratogenical effects, the presence of antidepressant, adaptogenic and analeptic effects in the studied compounds.

 

Ключевые слова: предикторный анализ; производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина; аналептическая активность; антидепрессантная активность; адаптогенная активность.

Keywords: predictor analysis; tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives; analeptic activity; antidepressant activity; adaptogenic activity.

 

Актуальность. Производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина являются перспективным классом гетероциклических соединений с широким спектром потенциальных биологических эффектов. При этом, проведение предикторного анализа in silico – один из современных и удобных методов поиска веществ с потенциальными фармакологическими эффектами, позволяющий определиться с направлением предстоящих лабораторных исследований.

Цель исследования. Анализ 4 образцов производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина in silico и сопоставление полученных результатов с проведенными доклиническими исследованиями.

Материалы и методы. Для исследований были отобраны 4 производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина с лабораторными шифрами TD-0164, TD-0348, TD-0470 и TD-0479, синтезированных на базе НИЛ «ХимЭкс» ЛГУ им. Владимира Даля коллективом авторов: д. хим. н. проф. Кривоколыско Сергей Геннадиевич, д. хим. н., проф. Доценко Виктор Викторович и к. хим. н. доц. Фролов Константин Александрович.

Предикторный анализ четырех химических соединений проводился с использованием сервисов PASS Online [15], Molinspiration Property Calculation Service [2] и OSIRIS Property Explorer [14].

Для изучения острой оральной токсичности использовалась методика, описанная в Межгосударственном стандарте ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test №423:2001, IDT) [2]. Тератогенное, эмбрио- и фетотоксическое действие оценивалось согласно методике, описанной в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под ред. Р.У. Хабриева [11]. С целью оценки антидепрессантной активности использовался классический тест форсированного плаванья [11] и оценка на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост [1], [11]. Адаптогенная активность изучалась на модифицированном тесте форсированного плаванья с дополнительным грузом [10]. Аналептическая активность оценивалась на модели «тиопенталового наркоза» [12].

Результаты. По итогам предикторного анализа все изучаемые образцы производных 1,3,5-тиадиазина относятся к низкотоксическим соединениям, не оказывают канцерогенные эффекты, обладают низкой вероятностью тератогенных, эмбрио- и фетотоксических эффектов [9]. По результатам лабораторных экспериментов на беспородных крысах, соединения TD-0164, TD-0348, TD-0470 и TD-0479 продемонстрировали низкий уровень токсичности и не оказали какого-либо видимого тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия [5], [8]

Также, согласно результатам предикторного анализа, все указанные соединения потенциально способны взаимодействовать с тау-белком, тирозил-ДНК фосфодиэстеразой, эстрогенными, андрогенными, тириоидными и глюкокортикоидными рецепторами, что может определять их адаптогенные свойства [9]. В модифицированном тесте форсированного плаванья TD-0164 и TD-0470 привели к снижению показателей физической активности и выносливости у лабораторных крыс, что потенциально указывает на их психостимулирующий эффект. Напротив, образцы TD-0348 и TD-0479 подемонстрировали прирост показателей выносливости в сравнении с контрольной группой и группами препаратов сравнения [3].

По результатам анализа in silico, соединение TD-0470 также потенциально способно воздействовать на каннабиноидные рецепторы; TD-0479 – на 5-HT1А рецепторы, М1,2,3,4,5-холинорецепторы, α1D-адренорецепторы; TD-0348 – на δ-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов, аденозиновые А1 и А2a. Указанный рецептурный профиль сходен с таковым у некоторых антидепрессантов. Это позволяет говорить о потенциальном антидепрессантном и/или психостимулирующем эффекте изучаемых образцов [9]. По результатам классического теста форсированного плаванья, все 4 исследуемых производных 1,3,5-тиадиазина продемонстрировали наличие потенциальных антидепрессантных свойств, превосходящих или сопоставимых с таковыми в сравнении с группой препарата сравнения (амитриптилин) [7]. При оценке влияния изучаемых образцов на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост, никаких достоверных результатов не продемонстрировало соединение TD-0164. Вещество TD-0348 привело как активации автономной нервной системы, так и к снижению выраженности отчаяния. Соединения TD-0470 и TD-0479 демонстрировали лишь тенденцию к активации автономной нервной системы и снижению выраженности отчаяния [6].

На модели «тиопенталового наркоза» все исследуемые образцы при введении лабораторным крысам привели к развитию выраженного аналептического эффекта [4].

Выводы. По результатам предикторного анализа и доклинических лабораторных экспериментов, однозначно можно говорить о низкой острой токсичности и высоком профиле безопасности в контексте эмбро-, фетотоксического и тератогенного действия. Потенциальное наличие адаптогенных, антидепрессантных и аналептических, психостимулирующих свойств у изучаемых образцов производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина, было предсказано при анализе in silico и частично подтверждено во время лабораторных экспериментов. Более детальный и точный механизм развития биологических эффектов у исследуемых образцов требует последующих детальных и углубленных исследований.

 

Список литературы:
1. Гарибова, Т. Л. Поведенческие экспериментальные модели депрессии / Т. Л. Гарибова, В. А. Крайнева, Т. А. Воронина // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2017. – № 3. – С. 14-19. 
2. ГОСТ 32644-2014. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность – метод определения класса острой токсичности : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 24 сент. 2014 г. № 1214-ст : введен впервые : дата введения 2015-06-01 / подготовлен Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский центр стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и веществ» (ФГУП «ВНИЦСМВ»). – Москва : Стандартинформ, 2015. – IV, 12 с. 
3. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина / Е. Ю. Бибик, И. А. Некраса, А. В. Деменко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. – 2019. – Т. 18. – № 3. – С. 21. doi 10.20538/1682- 0363-2019-3-21-28
4. Новые потенциально активные аналептики среди производных тетрагидропиридо[2, 1-b][1, 3, 5]тиадиазина / О. Г. Ярошевская, А. А. Мищук, К. А. Фролов [и др.] // Молодежный инновационный вестник. – 2017. – Т. 6. – №. 2. – С. 338-338.  
5. Определение класса острой оральной токсичности отдельных производных тетрагидропиридо[2, 1-b][1, 3, 5]тиадиазина / И.А. Некраса, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско //Безопасность фармакотерапии: NOLI NOCERE!. – 2020. – С. 156-158.
6. Особенности влияния отдельных производных тетрагидропиридо[2, 1-b][1, 3, 5]тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост / Е. Ю. Бибик, И. А. Некраса, А. В. Деменко [и др.] //Кубанский научный медицинский вестник. – 2020. – Т. 27. – №. 3. – С. 65-77. DOI: 10.25207/1608-6228-2020-27-3-65-77.  
7. Оценка антидепрессивного эффекта производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина / Е. Ю. Бибик, И. А. Некраса, А. В. Деменко [и др.] // Материалы всероссийской конференции «Химия и технология гетероциклических соединений». – Уфа, 2017. – С. 63-65.
8. Оценка эмбрио- и фетотоксического действия производных тетрагидропиридо[2, 1-B][1, 3, 5]тиадиазина / И. А. Некраса, Е. Ю. Бибик, С. Г. Кривоколыско, В. В, Доценко, К. А. Фролов // Материалы IV Всероссийской дистанционной научной-практической конференции с международным участием «Фармакология разных стран». – 2020. – С. 122-124.
9. Предикторный анализ производных тетрагидропиридо[2, 1-Ь][1, 3, 5]тиадиазина in silico / Е. Ю. Бибик, И. А. Некраса, Н. В. Иванец [и др.] // Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. – 2019. – Т. 17. – №. 3. – С. 67-68.
10. Разработка методики оценки физической выносливости мелких лабораторных животных для изучения адаптагенной активности некоторых лекарственных препаратов / В. Н. Каркищенко, Г. Д. Капанадзе, С. Е. Деньгина, Н. В. Станкова // Биомедицина. – 2011. – № 1. – С. 72-74.  
11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; Р.У. Хабриев, О.Л. Верстакова, Е.В. Арзамасцев [и др.] ; под общ. ред. Р.У. Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва : Медицина, 2005. – 827 с. – SBN 5-225-04219-8.
12. Этическая экспертиза биомедицинских исследований : практ. рекомендации / Рос. о-во клин. исследователей ; под общ. ред. Ю.Б. Белоуса. – Москва, 2005. – 156 с. 
13. Molinspiration Property Calculation Service : website / Bratislava University. – Bratislava, Slovak Republic, 2002. – URL: www.molinspiration.com
14. OSIRIS Property Explorer / T. Sander, Idorsia Pharmaceuticals Ltd. – Allschwil, Switzerland, 2022. – URL: http://www.organic-chemistry.org/prog/peo (date of the application: 05.01.2022).
15. PASS Online / Department for Bioinformatics, Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC). – Moscow, Russia, 2022. – URL: http://way2drug.com/PassOnline/index.php (date of the application: 09.01.2022).
 

Похожие статьи

Больше статей