АНАЛИЗ БИОДОСТУПНОСТИ РОЗМАРИНОВОЙ, ФЕРУЛОВОЙ И СИРИНГИНОВОЙ КИСЛОТ

BIOAVAILABILITY ANALYSIS OF ROSEMARY, FERULIC AND SYRINGIC ACIDS

Anhelina Rudak

Junior Researcher, Institute of Physiology of the National Academy of Sciences of Belarus, Belarus, Minsk

Siyamak Shahab

Doctor of Chemical Sciences, Professor International Sakharov Environmental Institute of Belarusian State University, ISEI BSU, Belarus, Minsk

Аннотация. Проанализированы фармакокинетические свойства розмариновой, феруловой и сирингиновой кислот для разработки на их основе лекарственных субстанций. Проведена их оценка биодоступности с помощью интернет-ресурса SwissADME. Показана их высокая биодоступность.

Abstract. The pharmacokinetic properties of rosemary, ferulic and syringic acids have been analyzed for the development of medicinal substances based on them. Their bioavailability was assessed using the SwissADME Internet resource. Their high bioavailability is shown.

Ключевые слова: биодоступность, розмариновая кислота, феруловая кислота, сирингиновая кислота, цитохромы.

Keywords: bioavailability, rosemary acid, ferulic acid, syringic acid, cytochromes.

Лекарственные препараты, полученные путем исследований в области фитотерапии, пользуются огромным спросом в терапии инфекционных заболеваний. Особое внимание среди лекарственных растений привлекают органические кислоты. Естественное распространение кислот, наряду с их низкой токсичностью, стоимостью и высокой стабильностью при использовании с различными матрицами привело к их спросу в пищевой и других отраслях промышленности. Утвержденные для использования в пищевых добавках, они могут применяться в кислотной форме или в виде солей натрия/калия в зависимости от типа продукта [1].

Фенольные органические кислоты, являющиеся ключевыми компонентами в структуре различных видов растений, считаются мощными природными антиоксидантами и играют ключевую роль в различных биологических и фармакологических процессах, таких как противовоспалительные, противоопухолевые, антимикробные, противоаллергические и противовирусные. Как правило, фенилкарбоновые кислоты существуют в связанном виде: в виде амидов, сложных эфиров или гликозидов, и редко в свободном виде [4].

Интенсивность действия фенольных кислот на организм в значительной степени зависит от их биодоступности. Это определяет способность организма всасывать, переваривать и метаболизировать эти вещества после их поступления в кровь. Таким образом, целью исследования является анализ биодоступности и эффективности производных органических кислот, а именно розмариновой, феруловой и сирингиновой, в качестве потенциальных лекарственных субстанций.

Материалы и методы. Для анализа биодоступности и исследования эффективности соединений при пероральном введении, использовался интернет-ресурс SwissADME. Ресурс устанавливает взаимосвязь между фармакокинетическими и физико-химическими параметрами органических и неорганических структур. Эти особенности необходимо учитывать при создании лекарственных препаратов, когда они поэтапно оптимизируются для повышения их активности и селективности. Среди преимуществ ресурса можно выделить следующее: методы ввода, возможность параллельных вычислений нескольких молекул, способность отображать, сохранять и делиться результатами по отдельной молекуле или через интерактивные графики и проверку веществ на выполнение правила пяти Липински, согласно правилу которому перорально активный препарат может нарушать не более одного из следующих условий:

- количество доноров связей (общее число связей N-H, O-H) не должно превышать 5;

- количество акцепторов водородных связей (общее количество атомов N и O) не должно превышать 10;

- молекулярная масса соединения должна быть менее 500 условных единиц;

- коэффициент распределения октанол-вода (LogP) должен составлять не больше 5.

Помимо проверки на выполнение правила пяти Липински, интернет-ресурс SwissADME включает и другие разделы. Один из первых разделов ресурса включает в себя отображение двумерной химической структуры и отображение SMILE, которые показывают, для какой химической структуры произведен расчет свойств. Следующий раздел - радар биодоступности для быстрой оценки соответствия лекарственному средству [3].

Одним из важнейших разделов интернет-ресурса считается раздел физико-химических свойств. Данный раздел предоставляет информацию о физико-химических характеристиках молекул, такие как молекулярная масса (MW), молекулярная рефракционная способность (MR), количество определенных типов атомов и площадь полярной поверхности (PSA). PSA рассчитывается с использованием фрагментарного метода, называемого топологической площадью полярной поверхности (TPSA), с учетом того, что сера и фосфор являются полярными атомами. Такой дескриптор весьма полезен во многих моделях и правилах для быстрой оценки некоторых свойств ADME, особенно что касается преодоления биологических барьеров, таких как поглощение и доступ к клеткам мозга.

Кроме вышеупомянутых разделов, важно учитывать взаимодействие исследуемых молекул с цитохромами P450 (CYP), которые играют ключевую роль в изучении биологических свойств лекарственных препаратов в организме путем их метаболической трансформации. Около 70% терапевтических молекул являются субстратами пяти основных изоформ CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). Ингибирование этих изоферментов является одной из основных причин фармакокинетических взаимодействий между
лекарственными средствами, что может привести к нежелательным побочным
эффектам из-за уменьшения степени очистки и накопления лекарств или их
метаболитов [2].

Результаты исследования. Результаты расчетов фармакокинетических параметров розмариновой кислоты представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Фармакологические свойства розмариновой кисоты

Сходство с лекарственным средством, оцениваемое по правилу пяти Липински, показало следующие значения.

1. Показатель липофильности (iLogP) составляет 1,48, что свидетельствует о высокой проницаемости розмариновой кислоты через клеточные мембраны. Также розмариновая кислота способна сбалансированно абсорбироваться и распределяться в организме, не накапливаясь в жировых тканях или органах.
2. Показатель площади молекулярной полярной поверхности (TPSA) составляет 144,52 Ų, что не превышает норму для лекарственных средств, а именно не больше 160 Ų. Высокое значение TPSA свидетельствует о высокой способности молекулы розмариновой кислоты к взаимодействию с водой и другими полярными растворителями.
3. Показатели молекулярной массы (MW), количество доноров (5) и акцепторов (8) водородных связей соответствуют условиям правила пяти Липински.
4. Количество вращающихся связей (nrotb) является химическим параметром, который характеризует степень подвижности молекулы. Он указывает на число связей в молекуле, способные вращаться вокруг своих осей, тем самым позволяя молекуле принимать различные конформации. Молекула розмариновой кислоты имеет 7 таких связей в своей структуре, что свидетельствует о ее высокой подвижности и может влиять на фармакокинетические свойства.
5.  По полученным результатам, розмариновая кислота не оказывает влияния на цитохромы, что означает, что свидетельствует об их оптимальной работе в организме.

Показатели феруловой кислоты, представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Фармакологические свойства феруловой кислоты

1. Значение показателя липофильности составляет 1,62, что свидетельствует о высокой проницаемости феруловой кислоты через клеточные мембраны.
2. Показатель TPSA составляет 66,76, что может свидетельствовать о низкой поверхностной активности, а также о слабом взаимодействии феруловой кислоты с водой и другими растворителями.
3. Показатели молекулярной массы (194,18), количество доноров (2) и акцепторов водородных связей (4) соответствуют условиям правила пяти Липински.
4. В составе феруловой кислоты имеется три вращающиеся связи, которые способны влиять на конформацию молекулы и проявление физико-химических свойств.
5. Феруловая кислота не оказывает влияния на цитохромы.

Показатели фармакокинетических свойств сирингиновой кислоты приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Фармакокинетические свойства сирингиновой кислоты

Исследование сходства с лекарственным средством в соответствии с правилами пяти Липински выявило следующие характеристики.

1. Значение коэффициента липофильности (iLogP) составляет 1,54, что указывает на значительную способность сирингиновой кислоты проникать через клеточные мембраны.
2. Значение TPSA для сирингиновой кислоты равно 75,99. Это указывает на относительно низкую поверхностную активность соединения, а также на слабое взаимодействие с водой и другими растворителями. Эти характеристики могут влиять на способность сирингиновой кислоты взаимодействовать с биологическими мембранами и другими биологическими молекулами.
3. Молекулярная масса (198,17), количестве доноров (2) и акцепторов (5) водородных связей сирингиновой кислоты соответствуют критериям правила пяти Липински.
4. Сирингиновая кислота имеет в своем составе три вращающиеся связи, которые вызывают конформационные изменения молекулы, влияющие на способность взаимодействия с биологическими мишенями.
5. Cирингиновая кислота не оказывает влияния на цитохромы.

Выводы. По проанализированным показателям фармакокинетических параметров органических кислот можем сделать вывод, что самой высокой проницаемостью через клеточные мембраны, а также высокой конформационной гибкостью обладает розмариновая кислота.

По результатам показателей площади молекулярной полярной поверхности (TPSA) у феруловой и сирингиновой кислот можно сказать, что исследуемые кислоты слабо взаимодействуют с водой и другими полярными растворителями.

Исходя из анализа показателей проанализированных органических кислот и их возможности воздействия на цитохромы, можно говорить о вероятных дальнейших исследованиях рассмотренных фенольных кислот в качестве потенциальных лекарственных препаратов.