ОБЗОР МОДЕЛЕЙ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА IN VIVO ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ НОВЫХ МАРКЕРОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

REVIEW OF AUTOIMMUNE THYROIDITIS MODELS IN VIVO TO IDENTIFY NEW MARKERS FOR EVALUATING THE EFFECTIVENESS OF IMMUNOTROPIC DRUGS

Alsarkhan Yafa Samir Abdullah

Postgraduate student, Russian Technological University of MIREA, Russia, Moscow

Alexey Panov

Candidate of Chemical Sciences Associate Professor, Associate Professor of the Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy, Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies, Russian Technological University MIREA,  Russia, Moscow

Ilya Dyakov

Candidate of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Immunoglobulin Biosynthesis of the I.I. Mechnikov Federal State Budgetary Research University of the Russian Academy of Medical Sciences, Senior Lecturer at the Department of Biotechnology and Industrial Pharmacy of the Lomonosov Institute of Fine Chemical Technologies, Russian Technological University MIREA, Russia, Moscow

Аннотация. Модели аутоиммунного тиреоидита (АИТ) на животных имеют перспективы для открытия путей, генов и факторов окружающей среды, которые определяют развитие аутоиммунитета щитовидной железы.  Также эта модель помогает исследовать самотолерантность. Изучение молекулярно-биологической основы развития аутоиммунного тиреоидита создаёт основу для разработки эффективных стратегий в профилактике, диагностике и терапии, направленных на улучшение качества жизни пациентов.

Abstract. Animal models of autoimmune thyroiditis have prospects for discovering the pathways, genes, and environmental factors that determine the development of thyroid autoimmunity. This model also helps to explore self-tolerance. The study of the molecular biological basis of the development of autoimmune thyroiditis creates the basis for the development of effective strategies in prevention, diagnosis and therapy aimed at improving the quality of life of patients.

Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, модель аутоиммунного тиреоидита.

Keywords: autoimmune thyroiditis, autoimmune thyroiditis model.

Актуальность исследований АИТ in vivo обусловлена несколькими факторами: поиск новых маркеров заболевания, которые позволяют выявить биомолекулы (цитокины, хемокины, аутоантитела и другие), которые могут служить новыми маркерами АИТ. Это способствует более точной диагностике и эффективному контролю за течением заболевания; оценка эффективности иммунотропных препаратов [1]. Помимо этого исследования на животных позволяют оценить эффективность различных иммунотропных препаратов (например, иммуномодуляторов, противовоспалительных средств и других) в лечении АИТ. Это способствует разработке новых подходов к терапии и улучшению качества жизни пациентов. Понимание механизмов развития АИТ. Исследования in vivo позволяют изучить роль различных клеток, молекул и процессов в развитии АИТ. Это способствует разработке новых терапевтических подходов, направленных на коррекцию нарушений в иммунной системе и тиреоидной ткани; разработка методов диагностики [4, 3]. Исследования на мышах позволяют создать более точные и эффективные методы диагностики АИТ, такие как новые тесты на аутоантитела, методы визуализации и другие. Это способствует раннему выявлению заболевания и своевременному началу лечения; Влияние внешних факторов.  Также известны исследования, которые позволяют изучить влияние различных внешних факторов (стресс, питание, экология и другие) на развитие и течение АИТ. Это способствует разработке рекомендаций по профилактике и управлению заболеванием [2, 5].

Экспериментальные модели «in vivo», такие как генетически модифицированные животные или иммунизированные лабораторные грызуны, предоставляют уникальную возможность для изучения молекулярных и клеточных механизмов развития АИТ [6]. Эти модели позволяют воспроизводить ключевые аспекты заболевания, включая нарушение регуляции иммунной системы, воспаление и повреждение тканей щитовидной железы. Использование таких моделей дает возможность тестировать новые иммунотропные препараты и выявлять потенциальные биомаркеры, которые могут служить индикаторами эффективности лечения [7].

Для оценки эффективности иммунотропных препаратов при АИТ могут использоваться различные маркеры, в том числе цитокины, хемокины и аутоантитела.

Цитокины. Выявлена избыточная продукция Th1-, Th2-, Th17- и Tregs-маркерных цитокинов при дефиците TGF-β1, тесно ассоциированная с тяжестью аутоиммунного гипотиреоза. На фоне терапии показатели большинства цитокинов снижались или нормализовались, за исключением IL-6, IL-8, IL-2, IFN-g, TNF-α. Высокий сывороточный уровень TNF-α при АИТ является надёжным маркером неблагоприятного течения и предиктором начала заместительной гормональной терапии при субклиническом течении [9].

Хемокины. Рецептор хемокина CXC CXCR3 и его хемокины CXCL10, CXCL9 и CXCL11 вовлечены в патогенез аутоиммунных заболеваний, в том числе АИТ. Исследования показали, что CXCR3 и его хемокины могут рассматриваться в качестве потенциальных мишеней для новых препаратов для лечения этих заболеваний [10].

Аутоантитела. Титр АТ-ТПО в сыворотке крови отражает активность аутоиммунного ответа. Как правило, фиксируется прямая корреляция между титром этих антител и гистологическими изменениями в щитовидной железе при АИТ. Также обнаружена связь между уровнем аутоантител и ультрасонографической картиной АИТ.

Модели аутоиммунного тиреоидита in vivo, которые используются для выявления новых маркеров и оценки эффективности иммунотропных препаратов:

Модель NOD.H-2h4. С её помощью, исследовали влияние ингибирования микроРНК-326 на развитие аутоиммунного тиреоидита. Для этого пятинедельных мышей NOD.H-2 h4 разделили на группы инъекций в хвостовую вену и щитовидную железу, и каждая получала либо mmu-miR-326 sponge, либо лентивирусный векторный контроль. В результате в группах с mmu-miR-326 sponge показатель воспаления щитовидной железы и титр TgAb в сыворотке крови были значительно ниже, чем в контрольных группах [11].

Экспериментальная модель аутоиммунного тиреоидита с введением клеток фетальной печени. На ней, например, продемонстрировали терапевтическую эффективность введения в организм больного животного нативных и криоконсервированных клеток фетальной печени [12].

Некоторые исследования, проведённые с 2020 года, по выявлению новых маркеров аутоиммунного тиреоидита (АИТ): исследование A. Rodriguez-Munoz et al.. Показало, что у больных АИТ существенно повышается количество CD69+NKG2D+-Treg, однако у них проявляется нарушение супрессивных функций. Исследование O. Trummer et al.. Выявило, что профили экспрессии miR-22-5p и miR-142-3p указывают на заболевание Хашимото и связаны с антителами к щитовидной железе. Исследование S. Perga et al.. Обнаружило, что нехватка витамина D может быть связана с развитием АИТ. Исследование M. Simmonds и соавторов. Продемонстрировало взаимосвязь между АИТ, наличием аутоантител и полиморфизмами некоторых генов (IL2RA, ген человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), PTPN22 и CTLA4) [13].

С использованием цитокинов: исследование Г. А. Исмаиловой и О. А. Хегай. В статье журнала «Терапевт» за 2024 год авторы установили особенности цитокин-опосредованных механизмов дизрегуляции иммунной системы и охарактеризовали изменения субпопуляционного состава лимфоцитов у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом и нарушением репродуктивной функции. Исследование Е. С. Дробышевой, Е. С. Овсянникова и В. Р. Дробышевой. В работе 2022 года авторы проанализировали показатели тиреоидного статуса и биомаркеров воспаления (свободного тироксина, интерлейкина 1β, интерлейкина 6, интерлейкина 8, интерлейкина 10, фактора некроза опухоли-альфа) у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. Они сделали выводы о сильной корреляционной зависимости между избыточной продукцией провоспалительных цитокинов и уровнем тиреотропного гормона [13].

Хемокины: исследование 2020 года изучило роль вируса герпеса человека-6 (HHV-6) в развитии аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и его влияние на сигнальный путь хемокина RANTES. В работу включили 100 пациентов с АИТ после тиреоидэктомии. Результаты показали, что HHV-6 присутствует в тканях щитовидной железы пациентов с АИТ в 98% случаев. Маркеры активной инфекции HHV-6 (мРНК HHV-6 U79/80, U12 и/или U51) преобладали в образцах ткани щитовидной железы пациентов с АИТ по сравнению с контрольной группой (56% против 6%). При этом иммуносорбентные анализы выявили очень низкие уровни RANTES в периферической плазме крови пациентов с АИТ [14].

Эти данные указывают на то, что на уровень RANTES у пациентов с АИТ может влиять активация HHV-6, которая, в свою очередь, может способствовать развитию АИТ [15].

С использованием аутоантител: исследование Л. А. Болотской и А. А. Тарлюн. В работе 2022 года определяли аутоантитела и гормональный статус щитовидной железы у 150 пациентов в дебюте АИТ. Выявлено, что гипотиреоз у лиц с отягощённым семейным анамнезом по аутоиммунным заболеваниям сочетается с сахарным диабетом 1-го типа, гиперсинтезом аутоантител к париетальным клеткам желудка и к инсулину, что усугубляет течение аутоиммунного воспаления щитовидной железы [16]. Исследование, опубликованное в 2020 году. В работе с участием 175 пациентов с верифицированным диагнозом АИТ провели комплексный анализ данных анамнеза, клинических проявлений, определение аутоантител к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, рецептору тиреотропного гормона, гормонам щитовидной железы, инсулину, а также уровней иммуноглобулинов сыворотки крови. Найдены прямые корреляционные связи между содержанием аутоантител (к ТПО, инсулину, ТГ) и уровнем ТТГ, более выраженные в группе пациентов с АИТ и СД1 [17].

Заключение

Необходимость дальнейшего развития и усовершенствования моделей для повышения их реалистичности и воспроизводимости очевидна. Это позволит более точно воспроизводить клинические проявления АИТ, что, в свою очередь, улучшит качество исследований и повысит их практическую значимость. Усовершенствование моделей также снизит затраты и время, необходимые для проведения исследований, что сделает их более доступными для научного сообщества и клинической практики.