Дендритные клетки в патогенезе атеросклероза

Аннотация. Рассмотрена роль дендритных клеток в процессе атерогенеза. Отмечено, что дендритные клетки играют важную роль в патогенезе атеросклероза. Изучение дендритных клеток артерий и их функций позволит разработать эффективные противоатеросклероти­ческие средства.

Ключевые слова: атеросклероз; дендритные клетки; воспаление; макрофаги; атерогенез.

Атеросклероз и его осложнения – крайне масштабный комплекс проблем, пути решения которого ищет современная медицинская наука. Существует множество теорий этиологии атеросклероза, но в иммуно­воспалительной природе этого заболевания сомнений у исследователей на данный момент нет. В процесс атерогенеза вовлекаются моно­нуклеарные фагоциты разной степени дифференцировки, лимфоциты и клетки сосудистого эндотелия. Широко известны и звенья пато­генетической цепи уже в стадии формирования атеросклеротической бляшки – продукция медиаторов воспаления, миграция клеток крови в сосудистую стенку, фагоцитоз макрофагами окисленных липопротеинов низкой плотности, образование пенистых клеток.

С развитием технологий появилась возможность более подробно исследовать как биохимию процесса атерогенеза, так и морфологические изменения в сосудах. Обнаружение в стенках артерий дендритных клеток сиднейскими исследователями Ю.В. Бобрышевым и R.S. Lord в 1995 году при изучении ультратонких срезов дуги аорты явило миру еще одного подозреваемого в этом запутанном деле [6], [7]. Предположения о роли дендритных клеток в атеросклеротических процессах были сделаны на основе уже открытых их функций – представление антигенов лимфоцитам. Так как в стенке артерий присутствует воспаление, теория об участии клеток, связывающих адаптивную и врожденную подсистемы иммунитета, кажется обоснованной.

Что же нам известно о дендритных клетках? Введенный в 1973 году Стайнманом с соавторами термин объединяет гетерогенную популяцию клеток, основной функцией которых является представление антигенов эффекторным клеткам. В клетках иммунной системы наиболее инте­ресным для изучения представляется набор поверхностных рецепторов. Часть поверхностных белков у дендритных клеток совпадает с таковыми у других антигенпредставляющих элементах иммунной системы, в частности, это адгезины (ICAM-1, интегрины альфа-М и альфа-Х), хемокиновые рецепторы (CCR3, CCR7), TNFSRF5 (CD40), MHC II (а так же CD1a и HLA-DR), CD274, ряд патоген-распознающих рецепторов и многие другие [10].

Прежде чем говорить о специфичных маркерах дендритных клеток, необходимо упомянуть, что они подразделяются на две большие суб­популяции: миелоидные (mDC) и плазмоцитоидные (pDC). Функция первых – дифференцировка наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1 типа и Т-реги, вторых – стимуляция дифференцировки Т-хелперов 2 типа. Специфические маркеры mDC представлены CD 1c, CD 141; pDC - CD 303 и CD 304 [10].

При обнаружении в интиме артерий клеток, отростки которых по длине превышали тело в несколько раз, возник закономерный вопрос об их происхождении и принадлежности. Было высказано предполо­жение, согласно которому клетки, образующие регуляторную систему интимы артерий представлены нейрогенными элементами. При иммуно­химической окраске с антителами к нейрофиламентам (NF-H, NF-L, NF-M, NF-M/H) и к белку S-100 выяснилось, что изучаемые клетки экспрессируют только S-100. Ранее было известно, что этот белок продуцируют и другие отросчатые клетки – антигенпрезентирующие дендритные. После окраски на S-100, HLA-DR и CD1a (все пробы оказались положительными) было установлено, что отросчатые клетки интимы артерий соответствуют описанным ранее в коже и лимфоидных органах дендритным клеткам [1], [2].

Как уже было сказано ранее, обнаружение во внутренней артери­альной оболочке клеток, являющихся центральным звеном регуляции иммунного ответа, вкупе с бурным развитием иммуновоспалительной теории атерогенеза позволили сделать предположение об определенной роли артериальных дендритных клеток в патогенезе атеросклероза.

Ряд исследований показал, что в участках внутренней оболочки аорты, предрасположенных к поражению, содержание дендритных клеток выше, чем в резистентных к повреждению. Многие авторы относят дендритные клетки артерий к так называемой «сосуды-ассоциированной лимфоидной ткани». Согласно аутоиммунной теории атеросклероза, разработанной Уиком (Wick) с соавторами, первые звенья патогенети­ческой цепи заболевания связаны с дисфункцией этих клеток лимфоидной ткани, что приводит к запуску воспалительной реакции [1], [2].

В качестве триггерного механизма запуска атерогенеза часто рассматривают реакции человеческих иммуноглобулинов к HSP 60/65 микроорганизмов. Так как человеческий и микробный белки теплового шока 60 относятся к антигенам с так называемыми перекрестно-реактивными эпитопами, то эти протеины могут служить мишенями для системы поддержания генетического гомеостаза, что вызывает аутоиммунное воспаление [9].

Интересен тот факт, что на ранних стадиях атеросклероза (липидные пятна и полоски) в предрасположенных к поражению участках сосудов (например, в точках бифуркации) обнаруживаются целые кластеры дендритных клеток (подобные таковым при ряде аутоим­мунных заболеваний). Есть работы, в которых показано существование колоний отросчатых клеток в участках турнбулентного кровотока у детей до 16 лет [8]. Дендритные клетки при этом могут иметь непосредствен­ный контакт с эндотелиоцитами. При этом обнаруживается повышенная экспрессия антигенпредставляющими клетками шаперонов HSP70 (принимающих основное участие в фолдинге и рефолдинге белков).

Бобрышев и Орехов (2013) указывают на увеличение числа дендритных клеток в липидных полосках артерий в сравнении с неповрежденными их участками (7,9±1,2 клеток в стандартной площади [ст.пл.] среза против 2,6±0,3 клеток/ст.пл. в прилежащих неповрежденных участках интимы). Так же было установлено, что в нестабильных бляшках дендритных клеток выявляется в 1,5 раза больше, чем в стабильных – 27,8+2,8 и 18,8+2,0 клеток/ст.пл., соответственно [1].

Были предприняты попытки отследить взаимосвязь тяжести коро­нарного атеросклероза и уровня продукции дендритными клетками хемокина CCL17 (при помощи которого привлекаются наивные Т‑лимфоциты). Была обнаружена закономерность: по мере усугубления течения заболевания уменьшается число дендритных клеток миелоидного подтипа, но растет концентрация хемокина CCL17 [3], [4], [5].

Предполагается, что дендритные клетки путем рецепторно-обусловленного эндоцитоза взаимодействуют с атерогенными липо­протеинами посредством белка CD36, который обеспечивает захват модифицированных ЛПНП и ЛПОНП. Известно, что при атеросклерозе происходит инфильтрация интимы артерий этими соединениями, где они могут модифицироваться, а после чего взаимодействовать с дендритными клетками субэндотелия. Это, в свою очередь, может привести к формированию субпопуляций Т-лимфоцитов, специфически активированных по отношению к липопротеидам низкой плотности. Одновременно с этим измененными клетками эндотелия производится избыточная экспрессия MCP-1, который способен привлекать из крови макрофаги и недифференцированные лифмоциты, чем стимулирует образование пенистых клеток. Это связано с тем, что ЛПНП являются активаторами эндотелия при атеросклерозе, и, помимо взаимодействия с дендритными клетками, они способны индуцировать привлечение мононуклеарных фагоцитов.

Alderman С.J. с соавторами (2002) в экспериментах in vitro показали, что при инкубации дендритных клеток с липопротеинами низкой плотности экспрессия белков, связанных с функциями антигенпре­зентации возрастает. Так же было обнаружено, что при таких условиях инкубации дендритные клетки организуются в кластеры, подобные тем, что были ранее обнаружены в интиме артерий на первых стадиях поражения, а также в атеросклеротических бляшках.

Некоторые исследователи полагают, что стимулирующую роль в атерогенезе дендритные клетки могут осуществлять через TLR (в частности – TLR2 и TLR9) а также через лектины C-типа. По мнению ряда авторов, эти рецепторы обеспечивают взаимодействие дендритных клеток с рядом возбудителей (наиболее часто указывается C. Pneumoniae, нередко обнаруживающаяся в атеросклеротических бляшках). Взаимо­действие с микробом приводит к усилению дифференцировки Т-клеток и к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов, что в свою очередь, может привести к усугублению процесса атерогенеза [7].

В конечные стадии атеросклероза (формирование стабильных и нестабильных бляшек) дендритные клетки так же принимают участие в воспалительных процессах внутри интимы. Yilmaz и соавторы в своей работе показывают, что дендритные клетки бляшек в 70% случаев и более экспрессируют маркеры зрелости – CD80, CD83, CD86. В других исследованиях при анализе бляшек, предрасположенных к разрыву обнаружена кооперация дендритных клеток не только с Т-хелперами, но и с NKT (CD3+, CD161+) клетками. В этих зонах наблюдается повышенная экспрессия (по отношению к стабильным бляшкам) CD40 и его лиганда DC40L. Они стимулируют продукцию лейкоцитами хемокинов, цитокинов и, что наиболее важно – металлопротеаз макрофагов, что повышает вероятность отрыва бляшки и формирования эмболических осложнений [10], [11].

Подводя итоги, можно сказать, что дендритные клетки играют важную роль в патогенезе атеросклероза. Центральная роль в форми­ровании воспаления, привлечение и дифференцировка Т-лимфоцитов и макрофагов в интиме артерий приводит в исходе к формированию бляшек. Дальнейшее изучение дендритных клеток артерий и их функ­циональных особенностей открывает широкие перспективы в разработке противоатеросклеротических средств, селективно направленных на работу этого типа клеток.