Нежелательные лекарственные взаимодействия, вызвавшие гепатит у коморбидного пациента

Unwanted drug interactions that caused hepatitis in a comorbid patient

Svetlana Chepurnenko

Doctor of Medical Sciences, assistant of the Department of General Practice (Family Medicine) in Rostov State Medical University, Rostov Regional Clinical Hospital, Russian Federation, Rostov-on-Don

Galina Shavkuta

Doctor of Medical Sciences, professor, head of the Department of General Practice (Family Medicine) in Rostov State Medical University,

Russian Federation, Rostov-on-Don,

Alina Nasytko

Laboratory assistant of the Department of Clinical Biochemistry №1 in Rostov State Medical University, Russia, Rostov-on-Don

Аннотация. В статье приводится клинический случай развития лекарственного гепатита у коморбидного пациента. Наряду с мульти­фокальным атеросклерозом коронарных артерий, требующим назначения высоких доз статинов, у пациента имелись и другие болезни обмена: алиментарно-конституциональное ожирение, подагра и жировой гепатоз, усугубляющие течение атеросклероза. Лекарственный гепатит был вызван, скорее всего, нежелательной комбинацией препаратов: розувастатина, мелоксикама. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме этих препаратов, является изофермент CYP2C9. Дополнительный вклад в развитие лекарственного гепатита внес препарат омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты, который так же может вызвать повышение активности печеночных ферментов в единичных случаях. Аналогичный побочный эффект зарегистрирован и у пантопразола. Все препараты назначались по показаниям и в адекватных дозах. Прогнозировать течение лекарственного гепатита не представлялось возможным.

Abstract. The article cites the clinical case, the development of drug-induced hepatitis in a comorbid patient. Along with multifocal atherosclerosis of the coronary arteries, which require the appointment of high doses of statins, the patient also had other metabolic diseases: alimentary-constitutional obesity, gout and fatty hepatosis, aggravating the course of atherosclerosis. Drug hepatitis was caused, most likely, by an undesirable combination of drugs: rosuvastatin, meloxicam. The main isoenzyme involved in the metabolism of these two drugs is the isoenzyme CYP2C9. An additional contribution to the development of medicinal hepatitis has been the preparation of omega-3 polyunsaturated fatty acids, which can also cause an increase of the hepatic enzymes activity in isolated cases. A similar side effect was registered in pantoprazole. All drugs were prescribed according to the indications and in adequate doses. It was not possible to predict the course of drug hepatitis.

Ключевые слова: лекарственный гепатит; мелоксикам; розувас­татин; коморбидность; пантопразол; омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Keywords: medicinal hepatitis; meloxicam, rosuvastatin; comorbidity; pantoprazole; omega 3 polyunsaturated fatty acids.

Возможность медикаментозного поражения печени следует предполагать при назначении каждого лекарственного средства [1]. Клиническое течение лекарственного гепатита варьирует от отсутствия сим­птомов с небольшими изменениями лабораторных параметров до значительного холестатического ицитолитического синдромов с развитием желтухи и острой печеночной недо­статочности [2]. В группу гепатотоксичных медикаментов входят противогрибковые и антимик­робные препараты, противосудорожные и не­стероидные противо­воспалительные препараты (НПВП) и другие [3]. Предрасполагающими факторами являются: возраст, курение, употребление алкоголя, пере­несенные заболевания печени, сопутствующие патологии, вирусные инфекции. Имеет значение доза и продолжительность приема препарата, его концентрация в сыворотке крови, одновременный прием нескольких лекарственных веществ [4]. С возрастом увеличивается риск повреждения гепатоцитов при употреблении медикаментозных средств [5]. Гепатит, индуцируемый лекарственными препаратами, возникает обычно в течение первых 6 месяцев после начала терапии. Некоторые препараты способны вызывать заболевание после более длительного латентного периода (статины, в том числерозувастатин (Р)) [6]. Определённая группа препаратов, принимаемых всего лишь в течение 2-3 дней, может привести даже к летальному исходу[5]. Лекарственный гепатит является диагнозом исключения, который требует более подробного изу­чения для своевременной диагностики и предотвращения его развития. Приведем пример, иллюстрирующий высокую необходимость системного подхода для установления правильной этиологии заболевания.

Пациент С., 56 лет госпитализирован в кардиологическое отделение 28.01.15 г. Диагноз основной: ИБС. Нестабильная (прогрессирующая) стенокардия. Фоновый: гипертоническая болезнь III стадии медикаментозно достигнутая степень артериальной гипертензии 1, риск 4 (очень высокий). Осложнения: ХСНI. ФК II. Сопутствующий: алиментарно-конституциональное ожирение II степени. Хронический гастродуоденит вне обострения. Полип антрального отдела желудка. Жировой гепатоз. Подагра, подагрический артрит, впервые диагностированный 2013 г., активность 2, ФК2. Пациенту выполнена коронарография от 29.01.15 г.: выявлено мультифокальное поражение коронарных артерий. Левая коронарная артерия: ствол стеноз 70 %. Передняя межжелудочковая ветвь: стеноз в проксимальной трети 95 %, диагональная ветвь: без гемодинамически значимых стенозов, интер­медиа: без гемодинамически значимых стенозов, огибающая ветвь: окклюзия в проксимальной трети с ретроградным контрастированием дистального русла по внутрисистемным коллатералям. Правая коро­нарная артерия: пролонгированный стеноз в средней трети 95-99 %. Иммуноферментный анализана сифилис, ВИЧ, HBSAg, HBC–отрица­тельный. По лабораторным данным: общий анализ крови и мочи без особенностей, мочевина 7,8 ммоль/л, креатин – 108,7 мкмоль/л, общий белок – 75 г/л, билирубин – 16,3 мкмоль/л, прямой – 2,4 мкмоль/л, непрямой – 13,9 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 32 ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 27 ед/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 197ед/л. протромбиновый индекс – 93,3 %, активированное частичное тромбопластиновое время – 27,2 сек, международное нормализованное отношение – 1,0 ед, тромбиновое время – 20,1 сек., фибриноген – 4,9 г/л. Липопротеинограмма: хиломикроны – нет, общий холестерин – 5,59 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности – 0,89 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой и очень низкой плотности – 4,7 ммоль/л, индекс атерогенности– 5,28 ед, триацилглицериды – 0,96 ммоль/л, тип липопротеинемии–IIа. Таким образом, по результатам анализов у пациента отсутствовал вирусный гепатит и другие признаки повреждения печени. По данным электрокардиограммы: ритм синусовый, ЧСС 63 уд. в мин, ишемия боковой стенки левого желудочка (ЛЖ). По данным эхокардиоскопии: конечный диастолический размер ЛЖ – 54 мм, фракция выброса – 58 %, конечный диастолический объем ЛЖ – 143 мл, толщина межжелудочковой перегородки – 14 мм, толщина задней стенки – 13 мм. Заключение: уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана, митрального клапана (МК). Гипертрофия миокарда ЛЖ. Глобальная систолическая функция ЛЖ скомпенси­рована. Диастолическая дисфункция ЛЖ 1 типа. Недостаточность МК 1 ст. Недостаточность трикуспидального клапана 1 ст. По данным УЗИ органов брюшной полости, почек: гепатомегалия. Диффузные изменения печени, поджелудочной железы. Очаговое образование левой почки, вероятно, ангиомиолипома. По данным ультразвукового триплексного сканирования (УЗТС) брюшного отдела аорты и артерий нижних конеч­ностей: гемодинамическинезначимые атеросклеротические бляшки (АСБ) до 20 %. По данным УЗТС брахиоцефальных артерий: комплекс интима-медиа 0,8мм, дифференцировка на слои снижена. Гемодинамически незначимая локальная гиперэхогенная АСБ в бифуркации общей сонной артерии слева до 20 %. Правая позвоночная артерия малого диаметра 2,3 мм, асимметрия кровотока D<S 50 %. По подключичным артериям кровоток магистральный. По данным фиброгастродуодено­скопии: поверхностный гастрит, дуоденит. Полип антрального отдела желудка. Получал следующую терапию: фраксипарин 0,9 мл *2 р, бисопролол 2,5 мг, периндоприл 2,5 мг, аторвастатин(А) 20мг, омега 3 полиненасышенные жирные кислоты (О3-ПНЖК). Учитывая мульти­фокальный характер поражения коронарных артерий показано аорто-коронарное шунтирование. Больной переведен в кардиохирургическое отделение, где ему выполнена 10.02.15 г. операция: маммарокоронарное шунтирование передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии, аортокоронарное шунтирование заднебоковой и огибающей ветви левой коронарной артерии, задней межжелудочковой ветви правой коронарной артерии аутовенами в условиях искусственного кровообращения. Во время пребывания в кардиохирургическом стационаре основные биохимические показатели крови практически не изменились за исключением повышения АЛТ до 76 ед/л. В дальнейшем сохранялся высокий уровень АЛТ – 72 ед/ли наблюдался рост АСТ до 47 ед/л. При выписке пациенту рекомендована терапия в следующих суточных дозах: рамиприл 2,5 мг, бисопролол 10 мг, кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты 100 мг, мелоксикам (М)15 мг в течение – 7-10 дней, спиронолактон 50 мг, пантопразол(П) по 40 мг в течение 1 месяца, О3-ПНЖК 1000мг. В связи с ростом активности трансаминазА 20мг заменен на Р 10 мг. Метаболизм А и Р отличаются между собой. А– это пролекарство иметаболизируется с образованием активных метаболитов в печени. Примерно 70 % подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркули­рующих метаболитов. Ключевую роль в метаболизме А играет изофермент CYP3A4 печени [7]. Р подвергается метаболизму в печени только на 10 % в основном изоферментом CYP2C9. Более 90 % подав­ления циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы приходится на Р и только 10 % на его метаболиты. С точки зрения профилактики повреждения печени он был бы более предпочтителен. Кроме того, по эффективности 10 мг Р превосходят 20 мг А [8]. Вот почему пациенту был рекомендован Р в дозе 10мг под контролем липидограммы, уровня трансмаминаз и билирубина. Все препараты назначались строго по показаниям в адекватных дозах. Прогнозировать развитие лекарственного гепатита заранее не представлялось возможным. На фоне проводимой терапии у пациента появились жалобы на боли в правом подреберье, горечь во рту, слабость, быструю утомляемость. При обследовании выявлено повышение уровня печеночных ферментов. По данным от 20.03.2015 г. (АЛТ 233 ед/л, АСТ 154 ед/л). Лечился амбулаторно – без эффекта. По результатам анализов от 28.04.2015г. АЛТ 377 ед/л, АСТ 189 ед/л. В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии пациент госпитализирован в терапевтическое отделение по месту жительства где находился с 30.04.2015 г по 14.05.2015 г. сдиагнозом: основной: хронический гепатит, неуточненной этиологии, вероятнее всего медика­ментозный, высокой степени активности на 28.04.2015 г. (АЛТ 377 ед/л; АСТ 189 ед/л), с регрессом до минимальной степени активности на 08.04.2015 г (АЛТ 143 ед/л), неустановленная стадия фиброзных изменений в печени. По данным УЗИ органов брюшной полости и почек от 22.04.15 г. – признаки диффузных изменений в печени, поджелудочной железе. Хронический холецистит. Сгущение желчи. Проведенное лечение: тиоктовая кислота 300 мг + NaCl 0.9 %-200.0 мл внутривенно капельно 1 р в день; раствор фосфоглива 2.5 мг x 1 раз в день внутривенно струйно; раствор пиридоксина 5 % – 1.0 мл внутримышечно; раствор тиамина 5 % – 1.0 мл внутримышечно; раствор гептрала 400 мг + 200 мл 0,9 % NaCl внутривеннокапельно № 10, затем по 2 капсулы 2 раза в день длительно, раствор креона 10000 eд. +. NaCl 0.9 % – 200.0 мл внутривенно капельно, омепразол 20 мг на ночь – 2 недели, урсодезоксихолевая кислота 1000 мг на ночь длительно. Кроме того, пациент продолжил базовую кардиотропную терапию в следующих суточных дозах: рамиприл 2,5 мг, бисопролол10 мг, спиронолактон 50 мг, клопидогрел 75 мг, кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Проведя анализ препаратов, принимаемых пациентом, установлено, что повышение активности печеночных ферментов и билирубина может вызвать мелоксикам, который также метаболи­зируется изоферментом CYP2C9 и вызывает транзиторное повышение активности трансаминаз или уровня билирубина, а также – гепатит [9]. В литературе приводятся сведения о повышении уровня печеночных ферментовпри приеме М в 7,7 % у больных ревматоидным артритом [10]. Поскольку и Ми Р метаболизируются через один цитохром CYP2C9, это могло сыграть решающую роль в развитии лекарственного гепатита. Пантопразол и О3-ПНЖК, назначенные нашему больному, также может вызывать рост трансаминаз [11, 12].Таким образом, 4 препарата, имея однонаправленный характер негативного воздействия на гепато­циты и исходный неблагоприятный фон в виде жирового гепатоза усугубили уже имеющиеся нарушения и привели к развитию активного лекарственного гепатита. По истечении времени, на фоне использования гепатопротекторов активность печеночных ферментов пришла в норму. Через 6 мес. пациент вновь начал принимать Рв дозе 10 мг, эзетемиб– 10 мг и урсодезоксихолевую кислоту– 1000 мг в сутки. Уровень липопротеидов низкой плотности находится в пределах целевых значений. С использованием такой комбинации активность печеночных ферментов не повышалась. Пациент предупрежден об опасности исполь­зования НПВП и других лекарственных средств, способных повышать активность трансаминаз.

Выводы:

1. Развитию лекарственного гепатита высокой степени активности способствовало наличие коморбидной патологии: мультифокального атеросклероза, требующего назначения статинов, жирового гепатоза на фоне алиментарно-конституционального ожирения, подагры, обострение которой приводит к использованию НПВП.

2. М и Р метаболизируются через один цитохром CYP2C9, что вероятно сыграло решающую роль в развитии лекарственного гепатита. Негативную роль оказало включение в схему О3-ПНЖК и панто­празола, так же способных повысить активность печеночных ферментов.