Профиль антифосфолипидных антител и содержание D-димеров у пациентов с антифосфолипидным синдромом

The profile of antiphospholipid antibodies and the level of D-dimers in patients with antiphospholipid syndrome

Tatiana Talako

postgraduate of the Chair of Internal Medicine No.2, Belarusian State Medical University, Belarus, Minsk

Аннотация. Риск тромбообразования у пациентов с антифосфо­липидным синдромом (АФС) зависит от количества выявляемых видов антифосфолипидных антител (АФЛА) в крови. Амбулаторное опре­деление уровня D-димеров в отсутствие жалоб и каких-либо клинических проявлений острого тромбоза у пациентов с АФС проводится часто, однако его информативность спорна. В статье рассматривается влияние одновременного наличия 2-х и более видов АФЛА на клинические проявления АФС, проводится поиск взаимосвязи уровня D-димеров с некритериальными клиническими проявлениями и серологическими маркерами АФС вне ситуации острого тромбоза.

Abstract. Thrombotic risk in patients with antiphospholipid syndrome (APS) depends on the number of antiphospholipid antibodies (APLA). Detection of D-dimers in the absence of complaints and clinical manifestations of acute thrombosis in patients with APS is often performed but its informativeness is controversial. The article describes the influence of simultaneous presence of 2 or more kinds of APLA on the clinical manifestations of APS, the relationship between the level of D-dimers and non-criterial clinical manifestations and serological markers of APS in the absence of acute thrombosis.

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром; профиль антител; клинические проявления; D-димеры.

Keywords: antiphospholipid syndrome; profile of antibodies; clinical manifestations; D-dimers.

Введение. Антифосфолипидный синдром (АФС) является аутоиммунным заболеванием с рецидивирующими тромбозами и/или акушерской патологией и постоянным выявлением антифосфолипидных антител (АФЛА) в крови пациентов [10, c. 236]. При AФС могут поражаться различные типы кровеносных сосудов (артериальное русло, венозное и микроциркуляторное), что лежит в основе широкого спектра клинических проявлений заболевания, от бессимптомного носи­тельства АФЛА до угрожающих жизни тромбозов [11, c. 1498]. Согласно Сиднейским критериям диагностики АФС (2006) рекомендовано учиты­вать у пациентов позитивность по одному лабораторному критерию (наличие только волчаночного антикоагулянта (ВА), либо только антител к кардиолипину (анти-КЛ), либо только к β2-гликопротеину I (анти-β2-ГП I)) и более чем по одному лабораторному критерию в любой комбинации. По данным литературы, среди пациентов с АФС лица, позитивные по одному виду АФЛА, имеют значительно более низкий риск рецидивирования тромбозов или потерь беременности по сравнению с множественной позитивностью, в особенности при выяв­лении всех трех видов АФЛА одновременно [8, c. 241]. Это указывает на наличие разных категорий риска тромбообразования в зависимости от числа одновременно выявляемых АФЛА среди пациентов с АФС.

В повседневной практике врача часто при текущем обследовании пациентов с установленным диагнозом АФС вне клинической ситуации, указывающей на возможный тромбоз, и в отсутствие у пациента каких-либо жалоб назначается исследование уровня D-димеров. Повышение этого показателя в ситуации, когда имеются подозрения на наличие тромбоза у пациента, свидетельствует лишь о факте повышенного фибринообразования в сосудистом русле без указания на его локализа­цию [1, c. 43] и указывает на необходимость проведения поиска тромбоза, а не постановки диагноза «тромбоз».

Целью исследования явилось изучение клинических проявлений антифосфолипидного синдрома с учетом количества одновременно выявляемых антифосфолипидных антител и взаимосвязи уровня D‑димеров с некритериальными клиническими проявлениями и анти­фос­фолипидными антителами у пациентов вне ситуации острого тромбоза.

Материалы и методы. В исследование было включено 79 паци­ентов с достоверным АФС. Критерии включения в исследование: возраст не менее 18 лет, отсутствие беременности, соответствие пере­смотренным диагностическим критериям АФС (Сидней, 2006). У пациентов проведено изучение некритериальных клинических прояв­лений АФС, случаев тромбозов и акушерской патологии в анамнезе, а также наличие АФЛА в крови.

Некритериальные клинические проявления АФС, выявляемые при объективном осмотре на начало исследования, были представлены поражениями кожи (сетчатое ливедо, трофические изменения и язвы, анетодермия, псевдоваскулит), гематологическими проявлениями (тромбоцитопения - снижение уровня тромбоцитов менее 150 х10⁹/л в периферической крови, в том числе отдельно выделялось снижение содержания тромбоцитов менее 100х10⁹/л), суставные проявления (артралгии, артриты), неврологические проявления (эпиприпадки, мигрень, хорееформные гиперкинезы), нефрологические проявления (умерененная протеинурия – менее 2,0 г/сутки).

Уровень анти-КЛ и анти-β2-ГП I антител определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (Euroimmun AG, Германия), наличие ВА - согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипид­зависимым антителам, 2009). Отсутствие АФЛА в крови на начало исследования (при их наличии в анамнезе) либо наличие одного вида АФЛА условно относили к профилю АФЛА низкого тромбогенного риска, наличие двух и более видов АФЛА одновременно – высокого тромбогенного риска. Уровень D-димеров определяли методом иммуно­турбидиметрии (STA-Liatest D-Di, Diagnostica Stago S.A.S., Франция).

Статистическую обработку данных осуществляли в программе Statistica for Windows 10.0. Различия между группами по качествен­ным признакам оценивали по критерию χ² и точному критерию Фишера. Анализ изменчивости признака под влиянием других факторов осу­ществляли методом однофакторного ANOVA. Для оценки вероятности возникновения события рассчитывали отношение шансов (ОШ) с указанием доверительного интервала (ДИ) – 95 %. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение. Средний возраст пациентов с АФС составил 33,0 (29,0-38,0) лет, из них 13 (16,5 %) мужчин и 66 (83,5 %) женщин. Некритериальные клинические проявления АФС на начало исследования, тромбозы и акушерская патология в анамнезе у пациентов представлены в таблице 1. Отдельные пациенты имели сочетание различных клинических проявлений АФС.

Таблица 1.

Распределение пациентов с АФС по клиническим проявлениям, % (абс.)

Согласно таблице 1, у пациентов с АФС из некритериальных клинических проявлений преобладали поражения кожи (χ²=48,06; р=0,001), среди тромбозов – тромбозы вен нижних конечностей (χ²=141,12; р=0,001), из акушерской патологии - спонтанные аборты до 10-й недели гестации (χ²=42,32; р=0,001).

Серологическая характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение пациентов с АФС по серологическим маркерам, % (абс.)

Как видно из таблицы 2, среди пациентов с АФС преобладали моно-позитивные лица (χ²=9,68; р=0,002), среди них – лица с наличием анти- β2-ГП I антител (χ²=5,12; р=0,024).

В соответствии с профилем АФЛА пациенты были разделены на 2 подгруппы: с профилем высокого (n=33) и низкого (n=46) тромбоген­ного риска и был проведен анализ клинических проявлений АФС в зависимости от профиля АФЛА в подгруппах. Выявлено, что среди лиц с профилем АФЛА высокого тромбогенного риска удельный вес пациентов с венозными тромбозами в анамнезе и некритериальными клиническими проявлениями на начало исследования был значимо выше (таблица 3).

Таблица 3.

Распределение пациентов с АФС по клиническим проявлениям с учетом профиля АФЛА, % (абс.)

Наличие профиля АФЛА высокого тромбогенного риска в 4,5 раза повышало вероятность наличия венозных тромбозов – ОШ= 4,47 (95 % ДИ 1,61-12,44), в частности, в 4,6 раза – вероятность тромбозов вен нижних конечностей – ОШ= 4,64 (95 % ДИ 1,61-13,36) и в 5 раза повышало вероятность наличия некритериальных клинических прояв­лений АФС – ОШ= 4,90 (95 % ДИ 1,85-12,95), в том числе в 4 раза – вероятность поражений кожи – ОШ= 3,96 (95 % ДИ 1,42-11,03).

При сравнении условно серонегативных, моно-позитивных, ди- и три-позитивных пациентов были выявлены значимые различия между ними по доле лиц с некритериальными клиническими проявлений АФС на начало исследования (χ²=15,54; р=0,001) и с венозными тромбозами в анамнезе (χ²=12,89; р=0,005). В результате парного анализа значимые различия обнаружены между моно- и три-позитивными пациентами по некритериальным клиническим проявлениям (χ²=14,73; p=0,001) и венозным тромбозам (χ²=10,66; р=0,001). Среди моно-позитивных лиц 6/31 (19,4 %) пациентов имели некритериальные клинические проявления АФС на начало исследования, среди три-поизтивных – 17/24 (70,8 %) пациентов. В том числе, удельный вес пациентов с поражениям кожи был значимо выше среди три-позитивных лиц (F=0,24; р=0,001): у 3 (9,7 %) моно-позитивных и у 13 (54,2 %) три-позитивных пациентов отмечены поражения кожи. Среди моно-позитивных лиц у 5/31 (16,1 %) пациентов наблюдались венозные тромбозы, среди три-позитивных – у 14/24 (58,3 %) пациентов (χ²=10,66; р=0,001). Тромбозы вен нижних конечностей также значимо чаще имели три-позитивные пациенты: 3 (9,7 %) моно-позитивных пациента по сравнению с 13 (54,2 %) три-позитивными пациентами (F=0,24; р=0,001).

Вне ситуации острого тромбоза и в отсутствие жалоб со стороны пациента, указывающих на возможный тромбоз, средний уровень D‑димеров в крови пациентов с АФС составил 622,0 (440,0 – 860,0) нг/мл и находился в допустимых пределах. Повышенный уровень D‑димеров (более 1000 нг/мл) был выявлен у 10 (12,6 %) пациентов. Не было выявлено значимых различий между пациентами с уровнем D-димеров в пределах и выше допустимых значений по некрите­риальным клиническим проявлениям и лабораторным маркерам АФС (таблица 4).

Таблица 4.

Распределение пациентов с уровнем D-димеров в пределах и выше допустимых значений по наличию некритериальных клинических проявлений и серологических маркеров АФС, % (абс.)

Нами было изучено наличие взаимосвязи уровня D-димеров с некритериальными клиническими проявлениями АФС и выявленными в крови пациентов АФЛА (таблица 5).

По результатам дисперсионного анализа не было выявлено статистически значимого влияния наличия некритериальных клини­ческих проявлений и наличия АФЛА на уровень D-димеров у пациентов с АФС.

Таблица 5.

Зависимость уровня D-димеров от некритериальных клинических проявлений и антифосфолипидных антител у пациентов с АФС

Полученные нами результаты о связи числа одновременно выявляемых АФЛА с тромбозами у пациентов с АФС согласуются с данными литературы. Во многих исследованиях показано влияние профиля АФЛА на риск возникновения тромбозов и развития акушерской патологии у пациентов с АФС [5, c. 1827]. Считается, что уровень АФЛА, а также моно-, ди- и три-позитивность по АФЛА имеют различное клиническое значение [7, c. 322]. Показано, что риск тромбоза значимо повышается с ростом числа выявляемых видов АФЛА у пациентов с АФС [4, c. 4]. Множественная позитивность по АФЛА у пациентов с АФС ассоциирована с высоким риском рецидивирования тромбозов, несмотря на традиционное лечение [9, c. 4717]. Показано, что пациенты с АФС категории II (наличие либо ВА, либо анти-КЛ, либо анти-β2-ГП I антител по отдельности – моно-позитивные) имеют гораздо меньший риск рецидива тромбоза или новой потери беременности, чем ди- или три-позитивные пациенты [8, c. 237].

Однако персистенция АФЛА в крови не всегда может объяснить весь спектр клинических проявлений АФС. Сопоставимый профиль АФЛА может быть связан с тромбозами, но не с патологией беремен­ности при АФС, и в отдельных случаях у женщин с АФС с потерями беременности на ранних сроках не развиваются тромбозы в будущем. Вероятно, аутоантитела с одинаковой специфичностью могут быть связаны с различными клиническими проявления и участвовать в различных звеньях патогенеза АФС [6, c. 330].

При оценке общего риска развития тромбозов у пациентов с АФС следует учитывать как клинические проявления заболевания, так и профиль АФЛА. Наличие сопутствующей аутоиммунной патологии, особенно – системной красной волчанки и других факторов риска (наследственная тромбофилия, злокачественные новообразования, длительная иммобилизация, артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, беременность, использование оральных контрацептивов) способствуют повышению риска тромбообразования [2, c. 56].

В литературе мы не встретили исследований о взаимосвязи некритериальных проявлений АФС с профилем АФЛА. Результаты нашего исследования свидетельствуют, что профиль АФЛА также оказывает влияние на некритериальные проявления, в частности, на поражения кожи, которые, на первый взгляд, не связаны с тромбозами сосудов. Согласно данным литературы, поражения кожи являются одними из наиболее частых проявлений АФС и могут быть единствен­ными клиническими проявлениями заболевания. Сетчатое ливедо может быть представлено в виде кожных изъязвлений (ливеоидная васкулопатия), которые изначально считались клиническими проявле­ниями васкулита, однако в настоящее время это состояние относят к васкуло-окклюзивному с тромбозом интрадермальных венул [3, c. 966].

D-димер является неспецифическим маркеров активации сверты­вающей системы. Обширный клинический опыт показывает, что высокий уровень D-димера в крови отмечается не только при наличии тромбоза, но и при инфекции и воспалении, нормальной беременности, после травм и оперативных вмешательств, при распространенном атеро­склерозе с облитерацией сосудов, при мерцательной, при злокачествен­ных новообразованиях, не только как свидетель тромбообразования, но и опухолевой прогрессии, при тяжелых заболеваниях печени, после массивной кровопотери, при интенсивных физических нагрузках (в спортивной медицине) и др. [1, с 38.]. Таким образом, определение уровня D-димеров в отсутствии жалоб у пациента с АФС и клинических признаков возможного тромбоза при выполнении планового профилактического осмотра не является целесообразным, так как не взаимосвязано с некритериальными клиническими проявлениями заболе­ваниями и наличием АФЛА.

Выводы.

1. У пациентов с АФС одновременное наличие 2-х и более видов антифосфолипидных антител (профиль АФЛА высокого тромбоген­ного риска) значимо повышает вероятность выявления некритериальных клинических проявлений АФС: ОШ= 4,90 (95 % ДИ 1,85-12,95); χ²=10,85; р=0,001 и венозных тромбозов: ОШ= 4,47 (95 % ДИ 1,61-12,44); χ2=8,78; р=0,003. У пациентов с профилем АФЛА высокого тромбо­генного риска значимо выше вероятность наличия поражений кожи: ОШ= 3,96 (95 % ДИ 1,42-11,03); χ²=7,33; р=0,007 и тромбоза вен нижних конечностей: ОШ= 4,64 (95 % ДИ 1,61-13,36); χ2=8,74; р=0,003.

2. У пациентов с АФС вне ситуации острого тромбоза уровень D-димеров не взаимосвязан с некритериальными клиническими проявлениями заболевания и наличием антифосфолипидных антител в крови.