Метод синтеза субстанции Абакавира в условиях микроволновой активации

THE NEW METHOD OF SYNTHESIS SUBSTANCE`S ABACAVIR UNDER MICROWAVE ACTIVATION

Valeriya Alexeyeva

Postgraduate student of non-commercial joint-stock company Karaganda medical university, Kazakhstan, Karaganda

Dmitriy Khrustalev

Doctor of Chemical Sciences, associate Professor, non-commercial joint-stock company Karaganda medical university, Kazakhstan, Karaganda

Dinara Sadykova

Postgraduate student of non-commercial joint-stock company Karaganda medical university, Kazakhstan, Karaganda

Anastassiya Khrustaleva

Postgraduate student of non-commercial joint-stock company Karaganda medical university, Kazakhstan, Karaganda

Anastassiya Vetrova

B.S.E., lab assistant of non-commercial joint-stock company Karaganda medical university, Kazakhstan, Karaganda

Аннотация. Представлены результаты разработки метода синтеза субстанции Абакавира в условиях микроволновой активации. Были использованы методы органического синтеза в условиях микроволновой активации (Microwave Assisted Organic Synthesis, MAOS) в сочетании с приемами традиционного органического синтеза. Впервые был осуществлён органический синтез субстанции Абакавира методом микроволновой активации с уменьшением времени реакции в 106 раз по сравнению с классической методикой. Микроволновая активация как метод синтеза антиретровирусной субстанции Абакавира позволяет многократно уменьшать время реакции по сравнению с классическим конвекционным нагревом, что, в свою очередь, увеличивает производительность технологической линии и уменьшает затраты трудовых, энергетических, временных и водных ресурсов, что соответствует принципам концепции «Зеленая химия». Увеличение производительности за счет экономии ресурсов позволит многократно сократить себестоимость субстанции Абакавира, что сделает Абакавир более доступным препаратом антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфицированных людей.

Abstract. The results of the development of a method for the synthesis of Abacavir substance under microwave activation are presented. The methods of organic synthesis under microwave activation (Microwave Assisted Organic Synthesis, MAOS) were used in combination with the techniques of traditional organic synthesis. Organic synthesis of Abacavir substance was carried out by microwave activation for the first time. Microwave activation allowed to decrease reaction time in 106 times in comparison with classical method.  Microwave activation as a method of synthesis of the antiretroviral substance Abacavir can significantly reduce the reaction time compared to classical convection heating, which, in turn, increases the productivity of the processing line and reduces water and electrical costs. Increasing productivity while saving resources allows to reduce the cost of the Abacavir substance, which will allow HIV-infected people to receive antiretroviral therapy. The developed method is environmentally friendly and complies with the principles of "Green Chemistry".

Ключевые слова: Абакавир; микроволновой синтез; микроволновая активация; «Зелёная химия»; антиретровирусная субстанция.

Keywords: Abacavir; microwave synthesis; microwave activation; Green Chemistry; antiretroviral substance.

На сегодняшний день ВИЧ-инфекция является острой проблемой не только для Республики Казахстан, но и для всего мирового сообщества. Ежегодно во всем мире наблюдается увеличение количества ВИЧ-инфицированных. Согласно официальной статистике ЮНЭЙДС, в настоящее время около 38 млн. человек в мире живет с ВИЧ и только 24,5  млн людей, живущих с ВИЧ, получают антиретровирусную терапию [1].

Появление препаратов антиретровирусной терапии стало настоящим прорывом в медицине. Именно АРТ способствовала значительному сокращению показателей заболеваемости и смертности, а также улучшила качество и продолжительность жизни людей с ВИЧ/СПИДом [2, 3].

Абакавир – (1S, 4R)-(4-(2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)метанол (C14H18N6O) это мощный нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), с активностью против вируса иммунодефицита человека и применяемый для лечения ВИЧ и СПИДа (рис. 1).

Рисунок 1. Строение молекулы Абакавира

Существует ряд запатентованных и опубликованных методик синтеза Абакавира, однако они характеризуются длительностью и трудоёмкостью процесса [4-9]. Проведя анализ соответствующей литературы было установлено, что наиболее рентабельным и осуществимым в промышленном масштабе является метод синтеза Абакавира, подробно описанный в патенте EP 1 857 458 A1 [10] и представленный на рис. 2.

Рисунок 2. Схема синтеза Абакавира

Как можно видеть из схемы, все три стадии синтеза отличаются продолжительностью по времени, и идея сократить время синтеза каждой из них, применив методы микроволновой активации, показалась нам перспективной. В классическом методе [10] cуммарный выход Абакавира составлял 77%.

Целью нашей работы было сократить время каждой стадии синтеза Абакавира путём проведения реакции в условиях микроволновой активации.

Метод микроволновой активации позволяет многократно ускорять химические реакции по сравнению с классическим конвекционным нагревом. Согласно исследованиям, азотсодержащие соединения, к которым так же относится Абакавир, отлично подходят для синтеза в условиях микроволновой активации [11]. Метод синтеза химических субстанций микроволновой активацией полностью соответствует концепции «Зелёная химия» и является экологически дружественным.

Микроволновой синтез Абакавира ранее в литературе не был описан, успешное осуществление его в условиях МВА может представлять как теоретический, так и практический интерес.

Синтез Абакавира проводился на основании исследований, подробно описанных в патенте EP 1 857 458 A1 [10]. Согласно методике, первая стадия синтеза заключалась в смешивании 4,6-дихлоро-2,5-диаминопирнимидина с уксусным ангидридом при температуре t= 0°С, после чего полученную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 1 минуты при мощности облучения 360 Вт. Микроволновая активация на данном этапе позволила сократить время реакции в 960 раз.

На второй стадии, при добавлении к продукту первой стадии (4-аминоциклопент-2-ен-1-ил)метанола в среде 96% этанола, смесь нагревали при мощности облучения 360 Вт и экспозиции 5 минут. Время протекания данной реакции сократилось в 36 раз посредством микроволновой активации. Полученной смеси дали остыть до температуры (t=30 ºC) и отфильтровали осадок. Полученный фильтрат выпарили досуха и остаток обработали 96% этанолом. Затем к суспензии добавили триэтиформиат и 35% соляную кислоту и нагревали в микроволновой печи в течение 1 минуты при мощности 360 Вт. Твердый осадок дважды промыли 96% этанолом. Микроволновая активация на данном этапе позволила сократить время реакции в 36 раз.

На заключительной стадии синтез Абакавира производился путём добавления к продукту второй стадии синтеза циклопропиламина. Микроволновая активация на данном этапе позволила сократить время реакции в 36 раз, то есть нагрев смеси происходил в реакторе в течение 20 минут при мощности 180 Вт.

Выход конечного продукта составил 83%. Температура плавления полученного Абакавира равна t = 165 °С.

Результаты сокращения времени и изменения выхода при воздействии микроволнового облучения в сравнении с условиями, описанными в патенте [10], приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнение времени и выхода от способа активации реакции

Нами впервые был описан метод синтеза антиретровирусной субстанции Абакавира в условиях микроволновой активации, который позволил сократить общее время синтеза в 106 раз по сравнению с конвекционным нагреванием. Выход конечного продукта увеличился на 6%. На основании этих данных можно сделать вывод, что представленный метод является новым в синтезе антиретровирусной субстанции Абакавира, более экономичным и менее ресурсозатратным, а также полностью соответствует концепции «Зелёная химия». Введение метода микроволновой активации в промышленное производство позволит получать то количество субстанции Абакавира, которое необходимо для удовлетворения нужд в препарате отдельно взятых регионов.