Механизмы стеноза аорты

Аннотация. Дегенеративный стеноз аортального клапана (СА) часто встречается у пожилых людей и является наиболее частой причиной замены сердечного клапана в промышленно развитых странах [1, 3] . Частота дегенеративного СА увеличивается, а АС ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью. [5] В последнее время методы лечения дегенеративного СА резко изменились. Транскатетерная терапия клапана появилась как альтернатива хирургической замене аортального клапана (ЗАК). С другой стороны, не было доказано, что фармакотерапия подавляет прогрессирование СА. Таким образом, хирургическая или транскатетерная ЗАК по-прежнему остается единственным эффективным методом лечения СА. [3] Чтобы обосновать новую фармакотерапию АС, необходимо знать механизм прогрессирования СА. В этом обзоре мы обсуждаем механизм кальцифицирующего СА.

Abstract. Degenerative stenosis of the aortic valve (AV) is common in the elderly and is the most frequent cause of heart valve replacement in industrialized countries [1] , [2] , [3] . The frequency of degenerative CA is increasing and AS is associated with high morbidity and mortality. [5] Recently, the methods of treatment of degenerative CA have changed dramatically. Transcatheter valve therapy has emerged as an alternative to surgical aortic valve replacement (AVR). On the other hand, pharmacotherapy has not been shown to suppress the progression of CA. Thus, surgical or transcatheter ZAC remains the only effective treatment for AS. [3] To justify a new pharmacotherapy for AS, it is necessary to know the mechanism of AS progression. In this review, we discuss the mechanism of calcifying AS.

Ключевые слова: cтеноз аорты, остеогенная дифференциация, ангиогенез, воспаление, замена аортального клапана.

Keywords: aortic stenosis, osteogenic differentiation, angiogenesis, inflammation, aortic valve replacement.

Дегенеративное заболевание является наиболее распространенной этиологией СА, хотя СА также может быть вызван врожденными пороками клапана, системными воспалительными заболеваниями, эндокардитом и многими другими состояниями. Двустворчатый аортальный клапан считается наиболее частым врожденным пороком клапана, вызывающим СА. Также известно, что у пациентов с двустворчатым клапаном дегенеративный СА развивается раньше, чем у пациентов с трехстворчатым АК. [1,2,3] Наиболее частым системным воспалительным заболеванием, вызывающим СА, является ревматический порок сердца.. Однако значительно снизилась распространенность ревматической болезни сердца. С другой стороны, значительно увеличилась распространенность дегенеративного СА у пожилых людей. [4]

В гистологических исследованиях стенозированный аортальный клапан и атеросклеротическая артериальная стенка имеют несколько общих черт, включая накопление липидов, кальцификацию, инфильтрацию воспалительных клеток и неоангиогенез. [2,5] Хотя есть некоторые виды фармакотерапии, которые, как доказано, ингибируют прогрессирование атеросклеротического заболевания, не было доказано, что фармакотерапия ингибирует прогрессирование СА. Согласно результатам клинических испытаний, эффекты статинов и ингибитора абсорбции холестерина были изучены, но дали отрицательные результаты в предотвращении прогрессирования СА. Таким образом, единственным лечением пациентов с тяжелым СА является ЗАК, хирургическое или чрескожное. [2,3,4]

Аортальный клапан , как правило , состоит из трех створок , которые построены главным образом из интерстициальных клеток (ИНК), клеток гладких мышц (КГМ) и эндотелиальных клеток (ЭК). ЭК покрывают поверхность аорты и желудочка, КГМ находятся только в основании желудочковой мышцы. ИНК являются преобладающей популяцией клеток в аортальных клапанах и обнаруживаются в трех слоях клапана - фиброзном, спонгиозном и желудочковой мышце. [4] Эти три слоя имеют разный матричный состав: lamina ventricularis богаче эластином , lamina spongiosa - протеогликанами.и фиброзная пластинка коллагеном. Фиброз - одна из наиболее важных особенностей прогрессирования СА. Фиброз определяется разрастанием, затвердеванием и рубцеванием различных тканей и объясняется избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген. Коллаген, продуцируемый ИНК, служит каркасом, но избыточное производство и дезорганизация коллагена является важной особенностью СА. Пептид, потенциально вовлеченный в патогенез фиброза аортального клапана, трансформирует фактор роста-β (TGF-β). Он стимулирует образование и отложение внеклеточного матрикса. [4,5] Уровень TGF-β высок в фиброзных органах, а тканеспецифическая сверхэкспрессия TGF-β втрансгенные мыши вызывают фиброз и отложение внеклеточного матрикса в этих органах. Присутствие TGF-β было показано в стенозированных аортальных клапанах, а экспрессия TGF-β в стенозированных аортальных клапанах позволила предположить, что TGF-β играет важную роль в прогрессирующем отложении матрикса. [2]

Остеогенная дифференцировка ИНК, вероятно, связана с кальцификацией аортального клапана. Предыдущие исследования продемонстрировали наличие специфических фенотипов костных клеток в кальцифицирующих клапанах, что, в свою очередь, позволило предположить, что ИНК могут иметь потенциал дифференцироваться в кальцифицирующие фенотипы. Возможные триггеры дифференциации ИНК включают гемодинамический сдвигающий стресс, активные радикалы кислорода , воспалительные цитокины и бесклеточную среду, вызванные другими заболеваниями, такими как метаболический синдром и хроническое воспалительное заболевание. [1,4] Известно, что хрящ может дифференцироваться на кальцифицирующие фенотипы и имеет некоторые общие черты с сердечными клапанами. Хондромодулин-1 (Chm-I), антиангиогенный фактор, поддерживает хрящевые и сердечные клапаны в бессосудистом состоянии. Потеря Chm-I приводит к неоваскуляризации , а также к необычной кальцификации в матриксе сердечных клапанов. [3] Эти данные предполагают, что путь эндохондрального окостенения может быть вовлечен в процесс кальцификации аортального клапана.

Окислительный стресс также вовлечен в кальцифицированный СА. При хирургическом удалении аортальных клапанов человека существует связь между окислительным стрессом и степенью воспаления и кальцификации.  Ранее сообщалось о связи между АФК и быстрым прогрессирование СА. Кроме того, с использованием изолированных сосудистых клеток было показано, что окислительный стресс способствует кальцификации. [5]

Гистологическое исследование показало, что воспаление связано с ремоделированием кальцифицированных аортальных клапанов [68] . Окисленные липиды активируют врожденный иммунный ответ через toll-подобные рецепторы (TLR) и путь NF-κB. TLR экспрессируются ИНК и способствуют остеогенному фенотипу в ИНК. [2,4,5]  NF-κB активируется фактором некроза опухоли α, который секретируется моноцитами и макрофагами и, как известно, находится выше интерлейкина (IL) -6, который участвует в кальцифицирующем СА. IL-6 секретируется ИНК и увеличивается в кальцифицированных аортальных клапанах человека. Кроме того, известно, что IL-6 индуцирует экспрессию активатора рецептора члена суперсемейства лигандов NF-κB 11 (RANKL), который, как известно, влияет на иммунную систему и контролирует регенерацию и ремоделирование костей. В патогенезе СА, RANKL может играть важную роль, поскольку RANKL индуцирует продукцию внеклеточного матрикса, секретируемого ИНК. [3,4] Взятые вместе, IL-6 может быть ключевым медиатором остеогенной программы в аортальных клапанах, поскольку IL-6 индуцирует как путь, связанный с BMP2, так и путь, связанный с RANKL.

Хотя сердце является богатым сосудами органом, нормальные сердечные клапаны бессосудистые, и кислород поступает через диффузию из кровотока. [3] Напротив, сердечные клапаны экспрессируют ангиогенные факторы, приводящие к неоваскуляризации при патологических состояниях, таких как ревматическая болезнь клапанов и дегенеративный СА. Интересно, что на трансгенных мышах было продемонстрировано, что хондромодулин-I, который является антиангиогенным фактором, поддерживает функцию сердечного клапана, предотвращая ангиогенез. [2] Хорошо известно, что кровоизлияние является одним из механизмов развития атеросклеротической бляшки. [5]

Рассмотрение СА и атеросклероза артериальной стенки имеет несколько общих черт, включая воспаление и неоангиогенез, в гистологических исследованиях возможно, что кровотечение в аортальном клапане, вызванное разрывом протекающей неоваскуляризации, способствует прогрессированию СА, а также прогрессированию атеросклеротических бляшек.  Кровоизлияние в аортальные клапаны, вероятно, играет решающую роль в ускорении прогрессирования СА, как это наблюдается при атеросклерозе коронарной артерии . Накопление гемоглобина вызывает перегрузку железом и окислительный стресс, а также активирует провоспалительный фактор транскрипции, что приводит к воспалению и дополнительному ангиогенезe. [1,2] Взаимодействие между ангиогенезом, воспалением и кровотечением может играть критическую роль в прогрессировании СА.

Выводы. СА распространен среди пожилых людей и связан с высокой заболеваемостью и смертностью. Лечение СА, такого как ЗАК, хирургическим или чрескожным, значительно улучшилось. С другой стороны, в профилактической фармакотерапии недостаточно, чтобы замедлить прогрессирование СА, поскольку механизм СА остается неясным. Патофизиология дегенеративного СА сложна и включает множество особенностей, таких как фиброз, воспаление, окислительный стресс , ангиогенез , кровотечение и остеогенная дифференцировка. Это сложные взаимосвязанные вопросы.