БОЛЕЗНЬ ЛОБШТЕЙНА-ВРОЛИКА ИЛИ НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ

Аннотация. Болезнь Лобштейна-Вролика — это наследственная дисплазия соединительной ткани, характеризующаяся хрупкостью костей и  деформациями конечностей. Частота встречаемости у новорожденных 7,2:10000, наиболее распространен 4 тип.

Abstract. Lobstein-Vrolik disease is a hereditary connective tissue dysplasia characterized by fragility of bones and limb deformities. The incidence in newborns is 7.2: 10000, the most common type is 4.

Ключевые слова: Несовершенный остеогенез, деформация, перелом, коллаген 1-типа, остеотомия.

Keywords: Osteogenesis imperfecta, deformity, fracture, type 1 collagen, osteotomy

Несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна—Вролика, несовершенное костеобразование, osteogenesis imperfecta) — это наследственное заболевание, которое проявляется повышенной ломкостью костей, вызвано  мутациями в генах коллагена I типа, обусловлено нарушением функции остеобластов, и приводит к нарушению эндостального и периостального окостенения. В основном болезнь наследуется по аутосомно-доминантному пути, но бывают редкие случаи - аутосомно-рецессивные и связанные с Х-хромосомой формы заболевания. В 85 % случаев заболевание возникает в  следствие мутации в  генах COL1A1 и  COL1A2, которые отвечают за синтез коллагена 1-го  типа, в  остальных случаях оно развивается из-за мутаций в  генах белков, отвечающих за регуляцию синтеза коллагена, формирование коллагеновых волокон и функционирование остеобластов. Основные проявления затрагивают опорно-двигательный аппарат  — частые переломы, прогрессирующие деформации длинных костей, ребер и  позвоночника, нарушение роста, гиперэластичность суставов, мышечная слабость. К  основным внескелетным признакам относятся несовершенный дентиногенез, измененный цвет склер, кондуктивные или нейросенсорные нарушения слуха. Среди самых редких проявлений системного характера заболевания можно выделить изменения со стороны сердечно-сосудистой (расширение корня аорты, клапанные нарушения) и  дыхательной систем. [1]

Заболевание возникает в результате нарушения синтеза коллагена 1-го типа. Коллаген 1-го типа — это основной белок межклеточного вещества в костях, коже и связках. Он составляет примерно одну треть всего белка в организме. Он представляет собой тройную спираль, которая состоит из двух pro-α1-цепей и  одной pro-α2-цепи, которые синтезируются из генов COL1A1 и  COL1A2 соответственно. В следствие мутаций измененная α-цепь медленнее проходит процесс фолдинга, из-за этого ферменты, осуществляющие посттрансляционную модификацию, дольше взаимодействуют с α-цепью и нарушают ее структуру. Данные изменения ведут к нарушению экзоцитоза и сшивания молекул коллагена в фибриллы, что может при водить к включению механизма апоптоза. В результате данных изменений формируются аномальные коллагеновые волокна, из-за которых нарушается архитектоника костной ткани. Возможно, эти процессы влияют и на ремоделирование кости. У пациентов с тяжелыми формами несовершенного остеогенеза количество остеокластов и остеобластов увеличивается, это говорит о том, что процессы ремоделирования кости ускоряются.

За последние годы в результате изучения генома больных с болезнью Лобштейна—Вролика были установлены новые причины развития заболевания: мутации в генах белков, которые участвуют в посттрансляционной модификации, присоединении шаперона, фолдинге и сшивании коллагена. Обнаружение новых генов значительно расширило понимание клеточного и биологического патогенеза развития несовершенного остеогенеза. У больных несовершенным остеогенезом также найдены изменения и в процессе формирования костной ткани, которые связаны не с коллагеном, а с нарушением минерализации кости, дифференцировки и функционирования остеобластов. Были найдены аутосомно-рецессивные, X-связанные и дополнительные аутосомно-доминантные пути наследования.  [2] Типичный признак для данной патологии — это склонность к переломам длинных трубчатых костей, ребер и ключиц при минимальной травме; причем чем раньше возникают проявления, тем тяжелее протекает заболевание. Другие аномалии: укорочение и искривление верхних и нижних конечностей вследствие переломов, мышечные атрофии, разболтанность или контрактуры суставов, голубые склеры, желто-коричневый цвет зубов, деформации позвоночника и грудной клетки, длительное незаращение родничков и швов черепа, преобладание за счет этого мозгового черепа над лицевым, отосклероз. Переломы неплохо срастаются с образованием костной мозоли. Нехарактерны переломы черепа. Дети мало двигаются, отстают в соматическом развитии.

По срокам манифестации заболевания выделяют:

1. Раннюю форму (Вролика) — переломы при этом возникают внутриутробно или сразу после рождения малыша.

2. Позднюю форму (Лобштейна) — когда переломы возникают после начала ходьбы.

На сегодняшний день классификация Sillence чаще всего используется в клинической практике.

I тип — это самая легкая форма, для нее характерны частые переломы, синие склеры и явное нарушение слуха. Переломы появляются в раннем возрасте, когда ребенок только начинает ходить, их частота снижается после завершения роста. Деформации конечностей возникают довольно редко, часто у пациентов нормальный рост. Несовершенный дентиногенез встречается очень редко.

II тип — перинатально летальная форма; которая характеризуется наиболее тяжелыми проявлениями, если ребенку удается выжить в родах. Множественные переломы появляются уже на внутриутробном этапе. Конечности обычно короткие и имеют дугообразную форму. Смерть наступает из-за дыхательной недостаточности вследствие маленькой грудной клетки, переломов ребер и пневмонии, связанной с коллаген-ассоциированной аномалией строения легочной ткани.

III тип -  характеризуется прогрессирующими деформациями конечностей. Больные переносят огромное количество переломов в течение жизни. Форма лица обычно треугольная, с выступающими лобными буграми, склеры синего или серого цвета. Часто отмечаются также несовершенный дентиногенез, компрессия тел позвонков, сколиоз, платибазия. Рост пациентов часто очень маленький.

IV тип — средней степени тяжести. Частота переломов примерно равна 10, поэтому многие пациенты способны ходить. Для данного типа характерны несовершенный дентиногенез, базилярное вдавление, нарушение слуха и вариабельность роста.

Диагностические критерии несовершенного остеогенеза:

1. Повышенная ломкость костей.

2. Голубые склеры.

3. Желтые, «янтарные» зубы.

4. Отосклероз.

Рентгенологические изменения в диафизах трубчатых костей, а именно: диффузный остеопороз вплоть до прозрачности кости, резкое истончение кортикального слоя, уменьшение поперечника диафизов с расширением метафизов, сетчатый рисунок губчатого вещества, множественные костные мозоли, искривление под влиянием тяги мышц. При определении клиренса фосфатов и кальция по креатинину отмечается сниженная их почечная реабсорбция. Дифференциальный диагноз проводится с различными формами рахита, гипофосфатазией, ювенильным идиопатическим остеопорозом, метафизарными хондродисплазиями. [3]

Лечение несовершенного остеогенеза является симптоматическим и в основном зависит от тяжести течения. Цель лечения заключается в снижении частоты переломов, повышении мобильности и  независимости пациента, снижении болевого синдрома, в своевременном выявлении и контроле внескелетных проявлений и профилактике побочных эффектов лекарственной терапии. Вследствие генерализованности и гетерогенности несовершенного остеогенеза необходимо применять индивидуальный и мультидисциплинарный подход при лечении пациентов. Вести пациента с болезнью Лобштейна—Вролика должна команда специалистов, состоящая из педиатра, эндокринолога, реабилитолога, травматолога-ортопеда, генетика, стоматолога, сурдолога, психолога и  социального работника.