ИМИГЛЮЦЕРАЗА КАК ПРЕПАРАТ ДЛЯ ФЕРМЕНТНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГОШЕ

Актуальность. Болезнь Гоше – наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления, приводящих к наследственному дефициту β-глюкоцереброзидазы (β-глюкозидазы)  - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма. Активность данного фермента зависит от многих факторов, таких как правильное сворачивание и лизосомальная локализация, на которые влияют мутации в гене (GBA) [5]. Заболевание встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп. Что касается Российской Федерации, то с учетом данных последней переписи населения, проведенной в 2020 году, число диагностированных случаев составляет один на 430 тыс. человек. Наибольшая распространенность отмечается в Уральском (31 пациент на 12,3 млн жителей), Приволжском (68 на 29,2) и Центральном (88 на 39,4) федеральных округах. Основной формой лечения болезни Гоше является ферментная заместительная терапия, длительность которой составляет от 1,5 месяцев до 22 лет, препаратом имюглицераза (Церезим, Джензайм, Глуразим). [1]

Цель. Выявить эффективность имиглюцеразы, рассмотреть фармакодинамику и фармакокинетику данного препарата.

Методы. Изучение данной темы осуществлялось на основе применения общенаучных методов исследования в рамках аналитического и статистического анализов, а также сравнения.

Результаты. В середине XX века, на начальных этапах, лечение болезни Гоше проводилось лишь с помощью симптоматической или паллиативной терапии, заключавшейся в спленэктомии. Впервые в 1974 г. R.O. Brady применил в качестве терапии экстракт плацентарной b-D-глюкозидазы, которая снижала концентрацию глюкоцереброзида в печени и крови, но клиническая эффективность данной терапии была ограничена. В 1991 г. N.W. Barton применил альглюцеразу, полученную после модифицирования фермента с присоединением к нему маннозо-карбогидратных остатков. Именно этот препарат действовал на специфические клетки-мишени (макрофаги). И только лишь в 1994 г. после проведения клинических исследований к применению была допущена имиглюцераза. Она представляет собой модифицированную форму кислой β-глюкозидазы человека, продуцируемую клетками яичников китайских хомячков с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, с маннозной модификацией для направленного взаимодействия с макрофагами. [3] Как известно, дефицит активности β-гликозидазы приводит к накоплению субстрата, сложного гликолипида глюкоцереброзида, в тканевых макрофагах многих органов, таких как печень, селезенка, костный мозг. Фармакологическое действие препарата направлено на компенсацию функциональной недостаточности ферментативной активности β-глюкоцереброзидазы: катализирует гидролиз липида - глюкоцереброзида, в результате чего образуются глюкоза и церамид, предупреждая скопление глюкоцереброзида в макрофагах, препятствуя образованию клеток Гоше.

Во время внутривеной инфузии имиглюцеразы в течение 1 часа, устойчивая ферментная активность достигается к 30 минуте, после чего она быстро снижается с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс варьируется от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг. Объем распределения в пересчете на массу тела пациента колеблется от 0,09 до 0,15 л/кг. Имиглюцераза не способна проникать через гематоэнцефалический барьер.

Препарат показан для длительной заместительной ферментной терапии у больных с подтвержденным диагнозом болезнь Гоше 1-го типа без поражения нервной системы или с хроническим поражением нервной системы, у которых присутствуют клинически значимые неневрологические проявления заболевания (3-ий тип). К неневрологическим проявлениям относятся: анемия, трмбоцитопения, костные заболевания, гепатомегалия или спленомегалия. В связи с гетерогенностью болезни Гоше дозу препарата для каждого пациента следует подбирать индивидуально, ее можно повышать или снижать в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений. Первоначальная доза имиглюцеразы составляет 30-60 ЕД/кг при 1-ом типе болезни Гоше и 120 ЕД/кг при 3-м типе. Препарат вводят внутривенно капельно 1 раз в 14 дней. Лечение способствует приостановлению прогрессирования болезни и уменьшению выраженности симптоматики со стороны костной системы. Применение в дозе 2.5 ЕД/кг 3 раза в неделю или 15 ЕД/кг 1 раз в 2 недели способствует улучшению гематологических параметров, уменьшению размеров печени и селезенки, но не влияет на симптомы со стороны костной системы. [2]

Прием имиглюцеразы может сопровождаться развитием нежелательных реакций, а именно: одышка, кашель, ангионевротический отек, зуд, сыпь, что встречается достаточно редко. Реакции на введение препарата связаны с образованием антител против введенного белка, но они не постоянные и могут быть купированы.

В заключении, хотелось бы обратить внимание на эффективность препарата – у пациентов с анемией уровень гемоглобина возрос до нормальных величин в течение 6-12 мес. Среди пациентов с тромбоцитопенией и сохранной селезенкой результат был получен в первые 2 года с постепенным улучшением в последующем, у спленэктомированных пациентов количество тромбоцитов нормализовалось в первые 6-12 мес. Объемы печени сократились на 30-40%, селезенки – на 50-60%. Среди пациентов с костными кризами проявления купировались через 2 года от начала терапии у 94%.

Выводы.  Единственным эффективным методом лечения болезни Гоше служит ферментная заместительная терапия, которая способна купировать основные клинические проявления болезни, улучшая качество жизни больных и не оказывая выраженных побочных эффектов. Другие варианты заместительной терапии ферментов, нацеленных на макрофаги, проходят клинические испытания: фелаглюцераза, полученная из фибробластов человека, и талиглюцераза - фермент растительного происхождения. В дополнении к ФЗТ для эффективного лечения болезни Гоше рассматриваются: субстратная редукционная терапия (Zavesca), одобренная для пациентов с легкой формой заболевания; фармакологическая терапия шапероном, способная пересекать гематоэнцефалический барьер и направленная на повышение остаточной активности фермента путем стабилизации неправильно сложенных мутантных белков, предотвращение эндоплазматической ретикулум-ассоциированной деградации в протеосомах и активного оборота лизосом; трансплантация гемопоэтический стволовых клеток. [4,6]