РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

THE ROLE OF THE GUT MICROBIOTA IN THE PATHOGENESIS OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Balerke Shyghyrbayeva

Student, JSC "Astana Medical University", Republic of Kazakhstan, Astana

Aidana Toyshybek

Student, JSC "Astana Medical University", Republic of Kazakhstan, Akmola Region, Astana

Аннотация. Сахарный диабет 2 типа (СД2) — это метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией и инсулинорезистентностью. Заболеваемость СД2 неуклонно растет во всем мире, и все больше данных свидетельствует о том, что дисбиоз кишечной микробиоты может способствовать его развитию. Дисбиоз кишечной микробиоты характеризуется снижением разнообразия и численности микробных сообществ, особенно бактерий и грибов, что связано с развитием различных патологий. В частности, изменения микробиоты ассоциированы с сердечно-сосудистыми, нейродегенеративными, иммунными и метаболическими нарушениями, оказывая влияние на метаболизм желчных кислот, воспалительные процессы, инсулинорезистентность и секрецию инкретинов. Эти изменения могут способствовать развитию ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа (СД2), снижая толерантность к глюкозе и усиливая инсулинорезистентность. Показано, что метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, включая желчные кислоты, липополисахариды, триметиламин-N-оксид, производные триптофана и индола, а также короткоцепочечные жирные кислоты, участвуют в патогенезе СД2, играя ключевую роль во взаимодействии между хозяином и микробиотой. Цель данного обзора — обобщить данные о взаимосвязи между микробиотическими метаболитами и патогенезом СД2. Кроме того, рассматриваются потенциальные терапевтические подходы, направленные на модуляцию кишечной микробиоты, включая применение пробиотиков, пребиотиков, трансплантации фекальной микробиоты и других методов. Критически обсуждаются клинические исследования, изучающие роль кишечной микробиоты при СД2. В обзоре подчеркивается, что воздействие на микробиоту кишечника может стать перспективной стратегией для профилактики и лечения данного заболевания.

Abstract. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia and insulin resistance. The incidence of T2DM is steadily increasing worldwide, and growing evidence suggests that dysbiosis of the intestinal microbiota may contribute to its development. Dysbiosis of the intestinal microbiota is characterized by a decrease in the diversity and abundance of microbial communities, especially bacteria and fungi, which is associated with the development of various pathologies. In particular, microbiota alterations are related to cardiovascular, neurodegenerative, immune, and metabolic disorders affecting bile acid metabolism, inflammation, insulin resistance, and secretion of incretins. These alterations may contribute to the development of obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus by reducing glucose tolerance and increasing insulin resistance. Metabolites produced by the intestinal microbiota, including bile acids, lipopolysaccharides, trimethylamine-N-oxide, tryptophan and indole derivatives, and short-chain fatty acids, are involved in the pathogenesis of DM2, playing a key role in host-microbiota interactions. This review aims to summarize the evidence on the relationship between microbiota metabolites and DM2 pathogenesis. In addition, potential therapeutic approaches aimed at modulating the gut microbiota are reviewed, including the use of probiotics, prebiotics, fecal microbiota transplantation, and other methods. Clinical studies investigating the role of the gut microbiota in DM2 are critically discussed. The review emphasizes that influencing the gut microbiota may be a promising strategy for the prevention and treatment of this disease.

Ключевые слова: микробиота кишечника, микробиом, сахарный диабет, cахарный диабет 2 типа, СД2, инсулинорезистентность, метаболический синдром, диета и микробиота, пробиотики, пребиотики, синбиотики, трансплантация фекальной микробиоты.

Keywords: gut microbiota, microbiome, diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, T2DM, insulin resistance, metabolic syndrome, diet and microbiota, probiotics, prebiotics, synbiotics, fecal microbiota transplantation.

Сахарный диабет (СД) является одной из самых серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Согласно данным Национального статистического отчета по диабету, в 2024 году число людей, страдающих диабетом, составит 38,4 миллиона, а к 2045 году, по прогнозам, оно увеличится до 783,2 миллиона [1]. Сахарный диабет 2 типа (СД2) — наиболее распространенная форма заболевания, на долю которой приходится около 90 % случаев. Он характеризуется хронической гипергликемией и инсулинорезистентностью. Факторы риска, способствующие развитию СД2, сложны и до конца не изучены. Однако ожирение, малоподвижный образ жизни и генетическая предрасположенность признаны значимыми предрасполагающими факторами. Все больше исследований подтверждают четкую связь между дисрегуляцией кишечной микробиоты и развитием СД2. Глубокое понимание этих взаимосвязей может открыть новые терапевтические подходы к лечению и профилактике данного заболевания.

Структура и особенности микробиоты кишечника

Кишечная микробиота — это сложная и динамичная экосистема, состоящая из триллионов микроорганизмов, живущих в тесном симбиозе с хозяином. Она включает сотни различных видов бактерий, преимущественно относящихся к девяти филумам. Основную массу кишечной микробиоты составляют представители филумов Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria, которые в совокупности охватывают около 90% всей микробиоты человека. Состав кишечной микробиоты значительно варьируется в зависимости от географического положения, возраста, образа жизни, рациона питания и даже способа рождения. Кроме того, изменения в составе микробиоты могут приводить к вариациям уровня ее метаболитов, таких как желчные кислоты, разветвленные аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты, липополисахариды, триметиламин и пропионовая кислота. В одном из исследований было показано, что повышенный уровень триметиламин-N-оксида (продукта окисления триметиламина в печени) является предиктором повышенного риска смертности у пациентов с СД2 [20]. Однако уровень желчных кислот в периферической крови не был связан с риском перехода от нарушенной гликемии натощак к манифестному сахарному диабету. В другом исследовании сообщается об использовании нерастворимого полимерного хелатора желчных кислот, который снижает гипергликемию в доклинических моделях диабета за счет снижения уровня желчных кислот в просвете кишечника и, как следствие, замедления прогрессирования заболевания [4]. Эти клинические данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота и ее метаболиты играют значительную роль в развитии и прогрессировании СД2, что открывает новые перспективы для терапевтического вмешательства.

Современные подходы к изучению микробиома

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) здорового взрослого человека в условиях высокой кислотности желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки обитает около 10² микробных клеток. В дистальном отделе подвздошной кишки их количество увеличивается до 10⁷–10⁸ клеток, а наибольшая концентрация микробов наблюдается в толстой кишке, где их численность достигает 10¹¹–10¹² клеток [9]. Выращивание кишечной микробиоты в высокоанаэробной среде представляет значительные технические трудности, и в лабораторных условиях удается культивировать лишь 10–50% микробных сообществ. Только с появлением метагеномных технологий секвенирования, не зависящих от культуры, стало возможным изучение состава микробиоты и ее изменений при различных физиологических и патологических состояниях. Однако, несмотря на значительный объем данных о составе микробиоты, такие исследования не дают информации о жизнеспособности микроорганизмов или функциональном потенциале популяций, что ограничивает понимание их роли в организме. Поэтому значительная часть знаний о функциях кишечной микробиоты основана на исследованиях с использованием гнотобиотических животных — моделей, выращенных в условиях полной стерильности, без контакта с микроорганизмами, а также экспериментов с микробными добавками. Гнотобиотические модели подтвердили ключевую роль кишечной микробиоты в регуляции множества аспектов биологии хозяина, включая метаболизм, социальное развитие и иммунитет. Например, у таких животных наблюдаются серьезные дефекты в формировании иммунной системы и иммунных реакциях, а также значительные нарушения в развитии ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани и в скорости обновления клеток кишечного эпителия. В настоящее время признано, что взаимодействие хозяина и микробиоты играет важную роль в совместном метаболизме пищевых компонентов и формировании множества сигнальных молекул, способствующих функционированию так называемых «интеллектуальных систем коммуникации» в организме. Эти взаимодействия оказывают многочисленные благоприятные эффекты на здоровье, что подчеркивает их критическую значимость для поддержания оптимального физиологического состояния.

Кишечная микробиота играет важную роль в формировании хронического системного воспаления, возникающего вследствие эндотоксемии, вызванной выделением эндотоксинов при разрушении бактериальных клеток. Хотя взаимосвязь между дисбиотическими изменениями микробиоты и патогенезом диабета продолжает активно изучаться, в настоящее время сравнительно немногочисленные исследования посвящены патофизиологии СД2, а еще меньше работ рассматривают роль микробиоты кишечника в развитии диабетических осложнений. В данном обзоре суммированы ключевые данные о влиянии микробиоты кишечника на развитие и прогрессирование СД2, а также описаны возможные патофизиологические механизмы. Дополнительно обсуждаются стратегии модуляции микробиоты с использованием пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков и трансплантации фекальной микробиоты с целью восстановления метаболического баланса и коррекции нарушений, связанных с данными патологиями.

Микробиота кишечника, диабет 2 типа и его осложнения

Сахарный диабет характеризуется хронической гипергликемией, вызванной либо снижением секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, либо снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. Плохо контролируемый диабет и связанные с ним метаболические нарушения, такие как дислипидемия, окислительный стресс и артериальная гипертензия, могут приводить как к микрососудистым, так и к макрососудистым осложнениям [5].

Микрососудистые осложнения, поражающие мелкие кровеносные сосуды, включают диабетическую нефропатию, нейропатию и ретинопатию. В то же время макрососудистые осложнения, затрагивающие крупные артерии, включают цереброваскулярные заболевания, ишемическую болезнь сердца и периферическую артериальную болезнь. Дополнительно застойная сердечная недостаточность, нарушения липидного обмена, инсульт, хроническое воспаление, ожирение и электролитный дисбаланс также могут быть связаны с прогрессированием СД2. Нарушения взаимосвязанных метаболических путей играют важную роль в развитии диабетических осложнений [6]. Например, дислипидемия, возникающая вследствие инсулинорезистентности, является ключевым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Среди других патогенетических механизмов, способствующих прогрессированию осложнений, выделяют избыток реактивных форм кислорода, хроническую гипергликемию и снижение антиоксидантного статуса. В совокупности эти факторы приводят к ухудшению качества жизни пациентов и повышению уровня смертности [5].

Роль кишечной микробиоты в патогенезе диабета

Многочисленные исследования демонстрируют существенную взаимосвязь между изменениями в составе кишечной микробиоты и развитием СД2. В частности, нарушение соотношения филумов Bacteroidetes/Firmicutes ассоциируется с повышенной проницаемостью кишечного барьера. Это приводит к проникновению бактериальных метаболитов в кровоток и развитию хронического воспаления, способствующего инсулинорезистентности и гипергликемии. В то же время некоторые представители микробиоты оказывают протективное действие, снижая риск диабета через уменьшение провоспалительных реакций и поддержание целостности кишечного барьера. Например, штаммы Lactobacillus fermentum, L. plantarum, L. casei, Roseburia intestinalis, Akkermansia muciniphila и Bacteroides fragilis ассоциированы с улучшением метаболизма глюкозы, повышением чувствительности к инсулину и снижением уровней провоспалительных цитокинов. Примечательно, что метформин, один из ключевых препаратов для терапии СД2, также модулирует состав микробиоты кишечника. Исследования показывают, что метформин влияет на кишечную микробиоту через регуляцию воспалительных процессов, проницаемости кишечного барьера и стимуляцию образования короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). В частности, у пациентов с диабет-ассоциированным дисбиозом метформин способствует увеличению продукции бутирата и пропионата, что улучшает катаболизм аминокислот и метаболизм глюкозы. Рост популяции Akkermansia muciniphila в ответ на терапию метформином также коррелирует с улучшением инсулиновой чувствительности. Таким образом, воспаление, дисбиоз кишечника и метаболические нарушения составляют единый патофизиологический континуум, связывающий развитие СД2 и его осложнений [7]. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой модуляция кишечной микробиоты может стать перспективным направлением в терапии СД2 и связанных с ним осложнений.

Микробиота кишечника при диабетической нефропатии

Диабетическая нефропатия (ДН) развивается примерно у 40 % пациентов с плохо контролируемым диабетом, из которых около 20 % в конечном итоге нуждаются в гемодиализе. Это состояние является ведущей причиной терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) и ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [18]. Рост заболеваемости ДН и ХБП в последние годы связывают с изменениями образа жизни и распространённостью сопутствующих факторов риска, включая артериальную гипертензию и дислипидемию. Гипергликемия при диабете способствует гиперфильтрации в клубочках, что со временем приводит к гломерулосклерозу, микро- и макроальбуминурии и протеинурии. В дополнение к этому, факторами прогрессирования ДН являются генетическая предрасположенность, возраст, ожирение, гипертония и дислипидемия [15]. Однако недавно полученные данные свидетельствуют о том, что дисбиоз кишечной микробиоты также играет значительную роль в развитии ХБП [16]. Исследования показывают, что метаболиты кишечных бактерий могут влиять на возникновение и прогрессирование ХБП [11]. Более того, почечная недостаточность усугубляет дисбиоз кишечной микробиоты, создавая порочный круг, способствующий прогрессированию заболевания [22]. Сравнительный анализ состава кишечной микробиоты у пациентов с ХБП и здоровых людей выявил существенные изменения в бактериальном составе. В частности, у пациентов с ХБП наблюдается снижение популяции Bifidobacterium, Bacteroides и Lactobacillus [10], а также уменьшение Prevotella, Ruminococcaceae, Roseburia и Faecalibacterium при одновременном увеличении Parabacteroides, Enterococcus, Enterobacteriaceae и Klebsiella [8]. Повышенное количество Bacteroidaceae и Clostridiaceae у пациентов с ХБП связано с системным воспалением, в то время как бактерии с противовоспалительными свойствами (например, Lactobacillaceae, Prevotellaceae и Bifidobacteriaceae) значительно редуцированы [17]. В целом у пациентов с ХБП отмечается снижение анаэробных бактерий, что может быть связано с увеличением продукции уремических токсинов и системным воспалением. Дополнительно, бактериальная ДНК была обнаружена в крови 20 % пациентов с ХБП терминальной стадии, не находящихся на диализе, что указывает на повышенную кишечную проницаемость и возможную связь с хроническим воспалением.

Учитывая влияние кишечной микробиоты на развитие диабета и его осложнений, предполагается, что коррекция микробного состава может быть перспективной стратегией для контроля или профилактики заболевания. В нескольких исследованиях было проанализировано влияние пробиотиков и синбиотиков на модуляцию микробиоты кишечника у пациентов с ХБП. В клиническом исследовании среди пациентов с ХБП 3-й и 4-й стадий прием смеси Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus и Bifidobacterium longum в течение 6 месяцев привел к снижению уровней азота мочевины в крови и мочевой кислоты [19]. В другом исследовании прием молочных продуктов, содержащих Lactobacillus, в течение 2 месяцев также способствовал снижению уровня мочевого азота [14]. У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, прием Lactobacillus acidophilus изменил уровни диметиламина и нитродиметиламина, снижая концентрацию канцерогенного нитрозодиметиламина [6,19]. Эти данные подчеркивают важность дисбиоза кишечной микробиоты в патогенезе диабетической нефропатии и ХБП, а также указывают на потенциал пробиотических и синбиотических стратегий в их лечении. Сводка клинических исследований по влиянию пробиотиков у пациентов с СД2 и заболеваниями почек представлена в Таблице 1.

Таблица 1.

Влияние пробиотиков на диабет 2 типа и заболевания почек

Регулирование микробиоты кишечника для лечения СД2

По мере углубления понимания взаимосвязи между микробиотой кишечника и СД2 появляется всё больше методов лечения, направленных на регуляцию микробиоты кишечника и её метаболитов. Последние подходы к регулированию микробиоты кишечника для лечения СД2 сосредоточены на пробиотиках, пребиотиках, синбиотиках, трансплантации фекальной микробиоты, диетическом вмешательстве, бактериофагах, препаратах, направленных на микробиоту, и постбиотиках.

СД2 связывают с дисбиозом микробиоты кишечника. Пробиотики, такие как Bifidobacterium, Lactobacillus, пребиотики, такие как олигофруктоза и инулин, а также синбиотики (их комбинация) играют важную роль в развитии СД2. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые оказывают благоприятное воздействие на организм при адекватном приеме. Было показано, что пробиотики улучшают метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину у пациентов с СД2. Комбинация Bifidobacterium lactis и Lactobacillus rhamnosus увеличивала экспрессию PPARγ и повышала чувствительность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным высокожировой диетой [2]. Инулин — это тип пребиотического волокна, которое не усваивается человеческим организмом. В клиническом исследовании потребление инулина способствовало выработке короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и улучшению окисления липидов, что привело к значительному улучшению гликемического контроля [12].

Несмотря на то, что пробиотики играют потенциальную роль в лечении СД2, трансплантация фекальной микробиоты имеет преимущество в виде трансплантации микробиоты всего кишечника. С 2013 года трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) рекомендована для профилактики хронических инфекций Clostridium difficile, а также показала положительный эффект при язвенном колите и даже метаболических заболеваниях, таких как СД2 [13]. Исследования показали, что лечение ТФМ у мышей снижает уровень глюкозы, улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает апоптоз островковых клеток. Сообщалось, что трансплантация нормальной человеческой фекальной флоры мышам-диабетикам способствовала снижению уровня глюкозы за счет изменения состава бактерий, в результате чего они вырабатывали больше КЦЖК и стимулировали высвобождение GLP-1. В исследовании было отмечено, что трансплантация микробиоты кишечника от худых доноров пациентам с СД2 может улучшить чувствительность к инсулину [3]. Однако следует отметить, что ТФМ может быть неэффективной или даже вызывать побочные эффекты из-за сложного состава микробиоты кишечника. Кроме того, другое клиническое исследование показывает, что ТФМ не имела клинически значимых метаболических эффектов, возможно, из-за небольшого размера выборки в исследовании [21]. Нежелательные явления, такие как диарея, запор, боль в животе и инфекции, также были зарегистрированы при проведении ТФМ. Хотя ТФМ является многообещающим методом лечения СД2, необходимы более убедительные доказательства, подтверждающие источник доноров и частоту проведения ТФМ. Неблагоприятное воздействие опасных бактерий во флоре, устойчивость микробиоты кишечника и неопределённый клинический результат модификации микробиоты нуждаются в дополнительном изучении.

Заключение

В настоящее время растет интерес к воздействию на микробиоту кишечника и её метаболиты как потенциальному терапевтическому подходу для лечения СД2. Было исследовано множество методов, включая использование пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, постбиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ), диетические вмешательства, бактериофаги и препараты, нацеленные на микробиоту. Тем не менее, существуют несколько проблем, которые необходимо решить. Одной из основных является недостаточное понимание сложных взаимодействий между микробиотой кишечника и хозяином. Микробиота кишечника отличается высокой разнообразностью и динамичностью, и на её состав могут влиять различные факторы. Другой важной проблемой является безопасность и эффективность воздействия на микробиоту кишечника. Несмотря на растущее количество данных, подтверждающих благоприятное воздействие на СД2, воздействие на микробиоту может также иметь непредсказуемые последствия. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить все возможные риски. Кроме того, требуется совершенствование методов оценки микробиоты кишечника и её метаболитов. Современные методы, такие как секвенирование 16S рРНК, метагеномика и хромато-масс-спектрометрия, имеют ограничения в плане разрешения и точности, что делает интерпретацию результатов сложной. Для оценки безопасности и эффективности воздействия на микробиоту кишечника при СД2 требуются более качественные клинические исследования с большими выборками. Комплексное понимание взаимодействия между метаболитами, продуцируемыми микробиотой, и СД2 позволит выявить потенциальные мишени для лечения этого заболевания.