ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ СТЕРОИДИНДУЦИРОВАННОГО ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЦИТОСТАТИКОВ

FEATURES OF THE DEVELOPMENT OF STEROID-INDUCED OSTEOPOROSIS IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS DURING THE USE OF CYTOSTATICS

Vladislav Kosenko

Assistant, Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Russia, Rostov-on-Don

Igor Demidov

Candidate of Medical Sciences, assistant, Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Russia, Rostov-on-Don

Irina Dubatova

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Russia, Rostov-on-Don

Аннотация. В статье установлена связь между развитием остеопороза у больных язвенным колитом при системном применении глюкокортикоидов с более частым применением метотрексата и азатиоприна в отличие от 6-меркаптопурина. Ввиду установленного факта, назначение метотрексата и азатиоприна у больных язвенным колитом при высоком риске стероидиндуцированного остеопороза должно быть ограничено.

Abstract. The article established a connection between the development of osteoporosis in patients with ulcerative colitis with systemic use of glucocorticoids with the more frequent use of methotrexate and azathioprine in contrast to 6-mercaptopurine. In view of this established fact, the prescription of methotrexate and azathioprine in patients with ulcerative colitis with a high risk of steroid-induced osteoporosis should be limited.

Ключевые слова: язвенный колит, глюкокортикоиды, цитостатические препараты, остеопороз.

Keywords: ulcerative colitis, glucocorticoids, cytostatic drugs, osteoporosis.

Больные с воспалительными заболеваниями кишечника имеют повышенный риск остеопороза по сравнению с населением в целом. При системном и длительном приеме глюкокортикоидов при аутоиммунных заболеваниях, включая язвенный колит, у 50% больных развивается стероидиндуцированный остеопороз [1]. К настоящему времени недостаточно изучены патогенетические критерии выделения больных язвенным колитом с высоким риском развития остеопороза, а также имеется потребность в оценке влияния цитостатической терапии на развитие костного ремоделирования при длительном приеме глюкокортикоидов при воспалительных заболеваниях кишечника.

Целью работы явилось оценить сопряжение между развитием стероидиндуцированного остеопороза у больных язвенным колитом с предшествующим и сочетанным применением с глюкокортикоидами   цитостатиков различных групп.

При выполнении работы были обследованы 118 пациентов со средне-тяжелым язвенным колитом (МКБ 10 К51) хронического рецидивирующего течения от 18 до 44 лет обоего пола. В группу обследуемых включали больных с левосторонним поражением толстой кишки.  

Критерии включения больных в исследование были следующими: подтвержденный эндоскопически диагноз левостороннего язвенного колита средне-тяжелого течения; рецидив заболевания; предшествующая длительность заболевания не менее 12 месяцев; наличие в анамнезе не менее двух рецидивов; показание для системного введения глюкокортикоидов на момент включения в исследование (отсутствие эффективности двухнедельного применения 5-аминосалициловой кислоты), трехкурсовое проспективное использование системных глюкокортикоидов при лечении в течение 12 месяцев; исходное отсутствие остеопороза до включения пациентов в исследование; отсутствие в предшествующей терапии язвенного колита среди базовых препаратов глюкокортикостероидов.  Больных наблюдали в течение 18 месяцев.

Критерии исключения: нарушение выполнения рекомендаций по протоколу лечения и мониторинга за больным.

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие для участия в исследовании. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом Ростовского государственного медицинского университета.

У больных исходно и каждый 6 месяцев выполняли рентгеновскую остеоденситометрию поясничных позвонков. Выделяли две подгруппы в зависимости от формирования стероидзависимого остеопороза при лечении глюкокортикоидами. Прием цитостатиков выявляли при анализе историй болезни пациентов. Сопряжение  между стероидзависимым остеопорозом и приемом цитостатиков анализировали по методу построения таблиц сопряженности и расчета критерия Хи квадрат Пирсона.

После 6 месяцев наблюдения доля пациентов с остеопорозом соответствовала 9 (7,6%), через 12 месяцев – 17 (14,4%) больных. В конце наблюдения после трех курсов системного приема глюкокортикоидов остеопороз по остеоденситометрическим признакам был выявлен у 23 (19,5%) больных язвенным колитом.

До включения пациентов в исследование 48 (40,7%) больных получали цитостатическую терапию. Из них у 19 (39,6%) пациентов в терапию язвенного колита был включен метотрексат, у 14 (29,2%) больных использовали азатиоприн и у 15 (31,2%) – 6-меркаптопурин. Тиопурины (азатиоприн и 6-меркаптопурин) использовали чаще, чем метотрексат: 60,4% против 39,6%.

Структура цитостатиков, используемых в первые 6 месяцев после включения пациентов в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Структура цитостатической терапии у больных язвенным колитом в течение первых 6 месяцев наблюдения с учетом формирования стероидиндуцированного остеопороза

В подгруппе с остеопорозом частота использования цитостатиков была выше. Причем, среди пациентов, у которых развился остеопороз, метотрексат применяли чаще (66,7% против 11,9%), чем у больных без остеопороза. Построение таблиц сопряженности и применение критерия Хи квадрат Пирсона позволило выявить статистическую значимость различия структуры цитостатической терапии в зависимости от развития остеопороза.

В течение 12 месяцев после включения пациентов в исследование все больные получали цитостатики как поддерживающие препараты во время и после использования глюкокортикоидов. При развитии остеопороза пациенты чаще принимали метотрексат (41,2% против 12,9%) и азатиоприн (35,3% против 12,9%) в сравнении с больными, у которых остеопороз не развился (р=0,0002) (таблица 2).

Таблица 2.

Структура цитостатической терапии у больных язвенным колитом в течение 12 месяцев наблюдения с учетом формирования стероидиндуцированного остеопороза

За весь период наблюдения в течение 18 месяцев развитие стероидиндуцированного остеопороза было сопряжено с более частым применением метотрексата (34,8% против 15,8%) и азатиоприна (47,8% против 18,9%) (р=0,0002) (таблица 3). 

Таблица 3.

Структура цитостатической терапии у больных язвенным колитом в течение 18 месяцев наблюдения с учетом формирования стероидиндуцированного остеопороза

Таким образом, сопряжение между развитием остеопороза при системном применении глюкокортикоидов отличалось более частым применением метотрексата и азатиоприна. Предположительно, связь между применением метотрексата и азатиоприна в подгруппе больных со стероидиндуцированным остеопорозом можно объяснить выраженным неблагоприятным влиянием данных цитостатиков на биосинтез белков. Метотрексат способствует нарушению синтетических процессов в клетке (в частности биосинтеза белков и нуклеиновых кислот) [2], что в дальнейшем может сказаться на функциональный и регенераторный потенциал остеоцитов при применении глюкокортикоидов. Азатиоприн, благодаря своим метаболитам, в большей мере, чем 6-меркаптопурин, противодействует метаболизму пуринов и ингибирует синтез ДНК, РНК и белков. Однако, также, как и 6-меркаптопурин, может вмешиваться в клеточный метаболизм и ингибировать митоз [3].  Основное действие 6-меркаптопурина связано не столько с угнетением белкового обмена, а сколько с остановкой синтеза ДНК в пролиферирующих клетках во время клеточного цикла [3].

Ввиду установленных фактов, назначение метотрексата и азатиоприна у больных язвенным колитом при высоком риске стероидиндуцированного остеопороза должно быть ограничено. Ввиду негативного влияния на белковый обмен такие цитостатические препараты как метотрексат и азатиоприн нежелательны при системном применении стероидов в сравнении с 6-меркаптопурином.