ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН НА РАЗВИТИЕ ПЛОДА

THE INFLUENCE OF THE LEVEL OF HOMOCYSTEINE IN PREGNANT WOMEN ON FETAL DEVELOPMENT

Anna Natalenko

Student of Bashkir State Medical University, Russia, Ufa

Irina Menshikova

Scientific adviser, candidate of medical sciences, Associate professor of the Department of Biological Chemistry, Bashkir State Medical University, Russia, Ufa

Аннотация. Определение уровня гомоцистеина в крови беременных женщин имеет важное диагностическое значение и позволяет оценить риски развития патологий плода. Представлен анализ научной работы, посвященной исследованию беременных женщин, у которых наблюдались различные виды аномалий развития плода.

Abstract. Determination of the level of homocysteine in the blood of pregnant women is of great diagnostic value and allows one to assess the risks of developing fetal pathologies. The analysis of scientific work devoted to the study of pregnant women who have observed various types of fetal anomalies is presented.

Ключевые слова: гомоцистеин; пороки развития плода; беременность; гипергомоцистеинемия.

Keywords: homocysteine; fetal malformations; pregnancy; hyperhomocysteinemia.

Актуальность: Роль гомоцистеина (ГЦ) до последнего времени оставалась мало изучена. И лишь недавно выяснилось, что избыток гомоцистеина вызывает тромбозы, заболевания сердца, способствует развитию патологии во время беременности, нарушает рост и развитие плода, приводит к его гибели и невынашиванию [1]. Как образуется гомоцистеин, и каким образом можно предотвратить те негативные последствия, которые вызывает его избыток, является актуальным вопросом и требует медико-социального обоснования.

Гомоцистеин – это серосодержащая аминокислота, которая не участвует в синтезе белка, имеющая формулу HS-CH2-CH2-CH(NH2)-CO2H, является гомологом цистеина. ГЦ не поступает с пищей, вместо этого он биосинтезируется из метионина в многостадийном процессе. Сначала из метионина образуется S-аденозилметионин (SAM). Затем при помощи фермента метилтрансферазы SAM передаёт свою метильную группу акцептору, образуя S-аденозилгомоцистеин (SAH), который аденозилгомоцистеиназой гидролизуется до гомоцистеина, имеющего два пути метаболизма [3], [6], [7]. Первый путь превращения гомоцистеина-фолатный цикл – реметилирование до метионина с последовательным образованием тетрагидрофолата (ТГФ), метилен-тетрагидрофолата (мГТФ) и метил-тетрагидрофолата (катализируется метилен-тетрагидрофолатредуктазой (MTHFR)), из которой в последующем образуется метионин (фермент метионин-синтетаза). Второй путь – транссульфатирование – взаимодействие с серином при участии цистатион-β-синтетазы, превращение в цистатион с последующим распадом в цистеин и α-кетобутират (рис. 1).

Рисунок 1. Схема путей метаболизма гомоцистеина.

Регулятором обмена гомоцистеина является уровень SAM в клетке. Высокие концентрации этого метаболита ингибируют MTHFR, что уменьшает поток гомоцистеина в реакции, катализируемые метионин-синтетазой, и приводит к гипергомоцистеинемии [2], [7].

Цель исследования. Изучить влияние уровня гомоцистеина у беременных женщин на развитие плода в норме и патологии.

Материалы и методы. Была изучена научная работа, посвященная исследованию 47 беременных женщин, у плодов которых наблюдались различные виды аномалий развития [5]. Первую группу – сравнения составили 39 женщин с нормальным развитием плодов. Во вторую группу – основную включены 8 рожениц, у плодов которых наблюдались отклонения в развитии. Изучаемые группы не отличались по возрасту, срокам беременности, началу менструации и наличию патологий в развитии половых органов. У всех обследованных женщин был проведен анализ плазмы крови на содержание общего гомоцистеина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентным детектором. Проведено анкетирование беременных (вопросы питания и витаминотерапии). Обработка полученных статистических данных проводилась с использованием непараметрической статистики.

Результаты и их обсуждение. В норме содержание гомоцистеина в крови составляет для мужчин 5,46-16,2 мкмоль/л, а для женщин – 4,44-13,56 мкмоль/л.

Чаще всего гомоцистеин в клетке находится в соединении с различными белками (до 75% всего гомоцистеина) или находится в своем окисленном состоянии. Совокупность всего гомоцистеина в плазме крови называется общим гомоцистеином [1], [2]. Повышение уровня ГЦ в крови – гипергомоцистеинемия соответствует трем стадиям: умеренной (16-30 мкмоль/л), средней (31-100 мкмоль/л) и выраженной (более 100 мкмоль/л).

Причинами гипергомоцистеинемии являются: повышение скорости образования гомоцистеина; снижение скорости ремитилирования ГЦ в метионин; использование противовирусных препаратов (например, пеницилламина) – прямых или непрямых антагонистов ферментов или витаминов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (метионин-синтетаза и цистатионин-β-синтетаза присутствуют в тканях эмбриона уже на ранних стадиях развития); использование антагониста фолиевой кислоты (мататрексата); мутация гена MTHFR; злоупотребление алкоголем, курение, частое употребление кофе; почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, лейкозы, витаминодефицитные заболевания [3], [7].

В таблице 1 представлены данные об уровне гомоцистеина в плазме крови беременных женщин обеих групп.

Таблица 1.

Уровень гомоцистеина (мкмоль/л) в плазме крови беременных основной группы и группы сравнения

Примечание: *) - достоверность различий показателей в сравнении с данными в контрольной группе Р<0,05.

У беременных женщин с тяжелыми пороками развития плода (поражения центральной нервной системы и сердца, хромосомные аномалии) отмечено значительное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови. У рожениц, плоды которых имели такие аномалии, как скелетные дисплазии, аномалии желудочно-кишечного тракта, муковисцидоз и прочие заболевания, установлена умеренная гипергомоцистеинемия. Она же наблюдалась также у 33% беременных группы сравнения, что, скорее всего, является результатом неправильной информированности женщин и не корректной подготовке к беременности. Изучение и анализ анкет-опросников показало, что женщины принимали фолиевую кислоту накануне планируемой беременности и в первые ее недели только в 10% случаев. С 7-8 недельного срока беременности фолиевую кислоту принимали 39,4% женщин, что является не правильным, ведь закладка нервной трубки и 4-х камерного сердца происходит на 4 неделе и протекает до 8 неделе от момента зачатия, поэтому назначение приема фолиевой кислоты теряет свой полезный эффект. Были и такие пациентки, которые принимали фолиевую кислоту до 12-ти недельного срока (54,1%), а некоторые узнали о необходимости приема фолиевой кислоты уже после диагностирования у их ребенка пороков развития. Такие показатели свидетельствуют, что требуется изменение подхода к информированию беременных женщин о предстоящей беременности. Это поможет предотвратить развитие многих аномалий у еще не рожденных детей и предотвратить их раннюю смертность. Было установлено, что ни одна из пациенток из основной группы не имела известных факторов генетического риска, а средний возраст исследуемых женщин составлял 25-28 лет. Врожденные аномалии у плодов были выявлены в результате многочисленных ультразвуковых исследованиях, а так же при инвазивных методах диагностики (при хромосомных аномалиях в частности).

В настоящее время очень подробно изучается связь гомоцистеина с возникновением пороков развития плода. Основное действие гомоцистеина связано с повреждением стенок сосудов, разрыхлением их. На поврежденную стенку осаждается холестерин и кальций, которые образуют атеросклеротическую бляшку, что тормозит работу противосвертывающей системы крови. Это ведет к развитию и образованию микротромбов, что  ведет к нарушению маточного и плацентарного кровообращения, что является одной из причин бесплодия и невынашивания плода [2], [8]. Кроме того, недостаток фолиевой кислоты нарушает процесс ремитилирования гомоцистеина и приводит к повышению его уровня в плазме крови, что является причиной возникновения пороков нервной трубки и врожденных аномалий сердца у плода [5], [6].

Заключение. Полученные нами данные подтверждают важную роль гомоцистеина в развитии патологий центральной нервной системы и сердца у плода. Значительное повышение уровня гомоцистеина наблюдается при хромосомных аномалиях, возможная причина которых может крыться в нарушении метилирования ДНК. Именно этот механизм является ключевым при объяснении влияния гомоцистеина на процессы возникновения пороков развития. Это позволяет относить гипергомоцитеинемию к генетическим факторам риска развития заболеваний.

Определение уровня гомоцистеина должно являться обязательным условием диагностики женщины как до, так и в первые недели беременности.

Обнаружение высокого уровня гомоцистеина до наступления беременности и своевременно принятые меры профилактики для понижения уровня его в плазме крови женщины могут сыграть очень существенную роль в профилактике возникновения у будущего плода пороков развития.