Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Аннотация. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) – это иммунное осложнение терапии гепарином, вызванное антителами к комплексам фактора тромбоцитов 4 (PF4) и гепарина. Патогенные антитела к PF4 / гепарину связываются и активируют клеточный FcγRIIA на тромбоцитах и ​​моноцитах, вызывая состояние гиперкоагуляции, которое приводит к опасному для жизни тромбозу. В настоящее время признано, что антитела против PF4 / гепарина обычно развиваются после воздействия гепарина, но только у части сенсибилизированных пациентов развиваются опасные для жизни осложнения тромбоцитопении и тромбоза.

Ключевые слова: тромбоциты, гепарин, антитела, тромбоцитопения, тромбоз, HIT.

Гепарин - препарат, широко используемый для тромбопрофилактики или лечения во многих клинических ситуациях, включая сердечно-сосудистую хирургию и инвазивные процедуры, острые коронарные синдромы, венозную тромбоэмболию, фибрилляцию предсердий, периферические окклюзионные заболевания, диализ и во время экстракорпорального кровообращения [1,2]. Тем не менее, это может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе гепарин-индуцированной тромбоцитопении (HIT) , который является общим, серьезным и потенциально опасным для жизни состояние [3,5]. К сожалению, поскольку тромбоцитопения часто встречается у госпитализированных пациентов и может быть вызвана множеством факторов [ 4 ], HIT часто остается нераспознанным.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения определяется как снижение количества тромбоцитов во время или вскоре после воздействия гепарина [2]. Различают два разных типа HIT. Первый, HIT типа I (в прошлом также называемый гепарин-ассоциированной тромбоцитопенией), является доброкачественной формой, не связанной с повышенным риском тромбоза. Механизм HIT типа I до сих пор неизвестен, но, вероятно, он неиммунный, что, вероятно, связано с его проагрегационным эффектом тромбоцитов. Вторая форма HIT, HIT типа II, является иммуноопосредованной и связана с риском тромбоза.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения является наиболее важной из иммуно-опосредованных лекарственно-индуцированных тромбоцитопений. Последние данные показывают, что до 8% гепаринизированных пациентов вырабатывают антитела, связанные с HIT [2], и что примерно у 1–5% пациентов, принимающих гепарин, прогрессирует развитие HIT с тромбоцитопенией.

Патогенез. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) с молекулярной массой 2000–10 000 Дальтон (Да) производятся химическими или ферментативными процессами из нефракционированных гепаринов (НФГ). [3] UFH представляют собой гетерогенную смесь отрицательно заряженных сульфатированных гликозаминогликанов (3000–30 000 Да), полученных из животных источников. HIT вызывается образованием антител, которые активируют тромбоциты после введения гепарина. [1] Основной антиген представляет собой комплекс гепарина и фактора тромбоцитов 4 (PF4), небольшую положительно заряженную молекулу с неопределенной биологической функцией, обычно обнаруживаемую в α-гранулах тромбоцитов. Высокое сродство гепарина к PF4 зависит от молекулярной массы, длины цепи и степени его сульфатирования, что объясняет различия в частоте HIT, наблюдаемые с разными гепаринами.

Когда гепарин связывается с PF4, он претерпевает конформационные изменения и становится иммуногенным, что приводит к образованию антител гепарин-PF4 (HIT-антитела), чаще всего IgG. Мультимолекулярный иммунный комплекс гепарин-PF4-IgG затем активирует тромбоциты через их рецепторы FcγIIa, вызывая высвобождение протромботических микрочастиц, полученных из тромбоцитов, потребление тромбоцитов и тромбоцитопению. [2,4,5] Эти микрочастицы, в свою очередь, способствуют чрезмерному образованию тромбина, что часто приводит к тромбозу. Комплексы антиген-антитело также взаимодействуют с моноцитами, что приводит к выработке тканевого фактора, и может возникнуть опосредованное антителами повреждение эндотелия. Оба этих последних процесса могут вносить дополнительный вклад в активацию каскада свертывания и образования тромбина.

Полиморфизм рецепторов FcγIIa тромбоцитов играет важную роль в определении реактивности тромбоцитов, и различные фенотипы FcγIIa могут быть ответственны за вариабельность риска развития HIT; однако корреляции между полиморфизмом гликопротеина тромбоцитов и факторов свертывания крови и риском развития HIT выявлено не было.

Тромбоцитопения при HIT в значительной степени обусловлена ​​клиренсом активированных тромбоцитов и тромбоцитов, покрытых антителами, ретикулоэндотелиальной системой. [1]

Как только возникает иммунный ответ, часть серопозитивных пациентов испытывает тромбоцитопению и прогрессирует до опасных для жизни осложнений тромбоза. Основной клеточной мишенью для HIT-антител являются тромбоциты, экспрессирующие рецепторы FcγRIIa. Связывание HIT-антител с FcγRIIA тромбоцитов вызывает активацию тромбоцитов посредством внутриклеточной передачи сигналов с участием тирозинкиназы селезенки и высвобождения прокоагулянтных микрочастиц. [1,4]

Активация тромбоцитов при HIT также сопровождается интенсивным образованием тромбина. Механизмы, лежащие в основе генерации тромбина при HIT, до конца не изучены, но недавние исследования показывают, что клеточная активация моноцитов FcγRIIA способствует экспрессии тканевого фактора, что, в свою очередь, способствует активации тромбоцитов через тромбин. [2,4] Исследования Tutwiler недавно предоставили экспериментальное доказательство существования этой петли амплификации. Используя исследования in vitro и in vivo, эти исследователи показали, что HIT-антитела запускают двойную активацию тромбоцитов и моноцитов через клеточный FcγRIIA. Они также показали, что истощение моноцитов и/или блокирование FcγRIIA моноцитов снижает тромбин, происходящий из моноцитов, что обеспечивает второй сигнал для активации тромбоцитов через рецептор 1, активируемый протеазой (PAR-1). Эти находки еще раз подчеркивают жизненно важный вклад различных клеточных FcγRIIA в патогенез HIT. [1-4]

Тромбоцитопения при HIT обычно бывает средней степени тяжести, со средним количеством тромбоцитов в диапазоне 50–80 × 10⁹/л. Оно может быть абсолютным (<150 × 10⁹/л) или относительным (то есть снижение на 50% или более) по сравнению с уровнем до гепарина, хотя надир может оставаться> 150 × 10⁹/л. Тяжелая тромбоцитопения (тромбоциты <15 × 10⁹/л) встречается редко. Это падение количества тромбоцитов обычно начинается через 5–14 дней после начала приема гепарина, но начало может быть быстрым или отсроченным. [3] Если у пациента есть циркулирующие антитела гепарина к PF4 в результате недавнего воздействия гепарина, количество тромбоцитов может упасть в течение нескольких минут или часов, что приведет к быстрому началу ГИТ. Напротив, при ГИТ с отсроченным началом тромбоцитопения откладывается на несколько дней, возможно, до 3 недель, и становится очевидной только после прекращения лечения гепарином. [2,5] Количество тромбоцитов начинает расти в течение 2–3 дней и обычно возвращается к норме в течение 4–10 дней после прекращения лечения гепарином, а для исчезновения антител требуется еще 2–3 месяца. [2]

Диагноз HIT остается клиническим, подтвержденным подтверждающими лабораторными исследованиями.

Критерии диагностики ГИТ включают:

• нормальное количество тромбоцитов до начала приема гепарина
• тромбоцитопения, определяемая как снижение количества тромбоцитов на 30% до <100 × 10⁹/л или падение> 50% от исходного количества тромбоцитов пациента
• начало тромбоцитопении обычно через 5–10 дней после начала лечения гепарином, что может произойти раньше при предыдущем приеме гепарина (в течение 100 дней)
• острое тромботическое событие
• исключение других причин тромбоцитопении
• разрешение тромбоцитопении после прекращения приема гепарина
• Сероконверсия антител к HIT

Прекращение приема только гепарина не остановит продолжения образования тромбина и не предотвратит последующих тромботических событий. Риск колеблется от 5–10% в день в первые несколько дней, повышаясь до 40–50% в течение следующих нескольких дней или недель. [5] НМГ нельзя использовать у пациентов с HIT из-за сильной перекрестной реактивности антитела HIT с комплексом НМГ-PF4. Варфарин больше не рекомендуется на ранней стадии HIT, поскольку он парадоксальным образом может усугубить тромбоз и вызвать гангрену вен конечностей и некроз кожи. [2,3,5] Вероятный механизм – это дисбаланс между природными антикоагулянтами и прокоагулянтными белками, связанный с потреблением HIT, который усугубляется во время индукции варфарином. Если пациент получает лечение кумарином, когда у него диагностирован HIT, рекомендуется введение витамина К, чтобы обратить вспять эффекты кумарина. [1] Аналоги простациклина действуют как естественные вазодилататоры и ингибируют агрегацию тромбоцитов, но не имеют защиты от тромбоза.

Вывод. Анализ литературных данных показывает, что гепарин-индуцированная тромбоцитопения является не только частым, но и серьезным осложнением гепаринотерапии с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Таким образом, его быстрое клиническое и лабораторное распознавание необходимо для немедленного прекращения использования гепарина и начала применения альтернативного антикоагулянта. Было показано, что низкомолекулярный гепариноид, данапароид и специфические ингибиторы тромбина, лепирудин и аргатробан, эффективны у пациентов с ГИТ.