АНЕСТЕЗИЯ КАК МОЩНЕЙШИЙ МЕТОД ТЕРАПИИ РЕФРАКТЕРНОГО И СУПЕР-РЕФРАКТЕРНОГО ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СТАТУСА

Эпилепсия – хроническое неинфекционное заболевание головного мозга, которым страдает около 50 млн человек во всем мире. Одним из наиболее частых неврологических состояний, имеющих высокий уровень смертности и слабые реакции на традиционное лечение противоэпилептическими препаратами, является эпилептический статус (ЭС) [1,4].

Распространенность ЭС составляет от 15 до 20 случаев на 100 тыс. населения, а смертность достигает 50%. В соответствии с эффективностью проводимой терапии выделяют рефрактерный и суперрефрактерный ЭС. Рефрактерный ЭС определяется как ЭС, продолжающийся вопреки лечению бензодиазепинами и одним противоэпилептическим препаратом [5].

Наличие большого количества литературы по ведению больных с эпистатусом, нередко противоречащей друг другу, ставит специалистов здравоохранения перед вариабельностью схем лечения, тем самым способствуя переходу эпилептического статуса в более рефрактерную форму. 15-35% пациентов не достигают желаемого ответа на интенсивную терапию и прогрессируют до сверхрефрактерного эпистатуса, характеризующегося продолжающейся эпилепсией в течение 24 часов или более, на фоне проводимой анестезии, или при наличии рецидивов в результате отказа от режима анестезии [8].

Существуют разработанные международные стандарты ведения данных больных. В ранний период установившегося    ЭС (30–90 мин) применяются инъекционные формы противоэпилептических препаратов, при рефрактерном ЭС (более 90 мин) показаны препараты общей анестезии. При ЭС у взрослых в качестве препарата выбора используется лоразепам, в дозировке 4– 8 мг или диазепам (10 мг) внутривенно с последующим внутривенным введением фенитоина из расчета 18 мг/кг массы тела. При неэффективности противосудорожной терапии через 10 мин после первой инъекции рекомендовано повторное внутривенное введение 4–8 мг лоразепама или 10 мг диазепама. Наряду с традиционно используемыми препаратами (бензодиазепины, гидантоины, барбитураты), которые имеют ряд побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, в нашей стране применяются относительно новые противоэпилептические препараты. Так, для купирования судорожного эпистатуса в последние годы стали успешно применяться инъекционные формы вальпроата (конвулекс), леветирацетам, лакосамид [12].

В качестве мощнейший и нередко единственно эффективной терапией рефрактерного и супер-рефрактерного эпистатуса выступает анестезия. Так в ряде исследований была показана эффективность непрерывной глубокой седации с использованием мидазолама, пентобарбитала, кетамина или пропофола для контроля эпилептического статуса [3].

Точкой приложения действия общих анестетиков, включая галогенированные летучие и большинство внутривенных анестетиков (тиопентал натрия, пропофол и этомидат), являются ГАМК- А рецепторы, они могут как потенциировать, так и самостоятельно активировать каналы в отсутствие ГАМК, при этом способны вызвать ингибирование. Рецепторы NMDA представляют собой еще одну мишень для общих анестетиков, таких как кетамин, закись азота и ксенон, а также в некоторой степени галогенированные летучие анестетики. Хотя их основное действие направлено на рецепторы ГАМК и NMDA, общие анестетики модулируют широкий спектр рецепторов. К ним относятся двухпоровые калиевые каналы, глициновые рецепторы. Кроме того, норадренергические нейроны ствола мозга и натриевые каналы также модулируются анестетиками [7].

Препараты анестетики позволяют добиться контроля эпистатуса у 90% пациентов. Однако данные препараты не лишены и побочных эффектов, так доля развития пневмонии на фоне анестетиков составляет 33%- 43%.  Этот результат следует интерпретировать с осторожностью, поскольку аспирация и последующие инфекции дыхательных путей также могут быть вызваны недостаточным глотанием и нарушением кашлевого рефлекса у пациентов с измененным уровнем сознания из-за эпистатуса. Использование внутривенных анестетиков при эпистатусе связано с повышением относительного риска смерти независимо от этиологии и степени тяжести судорожного синдрома. Что касается различных анестетиков, связь с летальным исходом была наиболее сильной при приеме мидазолама барбитуратов и пропофола. Неблагоприятному исходу могут способствовать несколько опасных осложений, включая кардиотоксичность фенобарбитала и пентобарбитала, тяжелую гипотензию от тиопентала или гепатотоксичность, метаболический ацидоз, рабдомиолиз и сердечную недостаточность, наблюдаемую при синдроме инфузии пропофола.  Анестетики широко используются при лечении эпилептического статусе, несмотря на известные риски побочных эффектов. Авторы систематических обзоров делают заключение, что индукция комы барбитуратами эффективно купирует приступы, но задерживает выход из комы и продлевает ИВЛ и интенсивную терапию [11].

Таблица

Основные анестетики, применяемые при рефрактерном и супер-рефрактерном эпистатусе [6].

Также хорошо зарекомендовали себя: кетамин – вызывает 50%-ное снижение частоты приступов в течение 24 часов у 81% пациентов. У 63 % пациентов вызывает полное прекращение приступов. По другим источникам контроль над судорогами на фоне приема кетамина колеблется от 57% до 91% случаев, при этом средние дозы находились в диапазоне от 1,3 до 2,8 мг/кг/ч, а максимальные дозы достигали 10,5 мг/кг/ч. 

Изофлуран (летучий анестетик) - противосудорожная эффективность регистрируется у 93 % взрослых пациентов в течение нескольких минут после начала терапии. В своем обзоре Ферлиси и Шорвон сообщили о почти 100% контроле судорог во время лечения изофлураном, но рецидив возник у 41% пациентов после отмены, и лечение было прекращено еще у 7% пациентов из-за побочных эффектов. Пропофол представляет собой небарбитуратный внутривенный анестетик с высокой растворимостью в липидах и степенью связывания с белками плазмы 97–98%. Доказано, что он оказывает сильное противоэпилептическое действие [2, 9, 13]. 

Хотя в руководствах по лечению эпистатуса рекомендуется начинать непрерывное введение анестетиков в качестве лечения третьей линии, мало что известно о важности и влиянии точного времени начала анестезии у данных пациентов. Недавнее исследование, включавшее 205 взрослых пациентов с эпистатусом из двух академических медицинских центров Швейцарии, было направлено на изучение безопасности и эффективности анестетиков при их введении сразу после противосудорожной терапии первой линии. Семьдесят три процента лечили в соответствии с рекомендациями, а 27% лечили искусственной комой сразу после неудачи лечения первой линии. В то время как первичный исход (т. е. внутрибольничная смерть) не отличался между двумя группами, индукция комы после лечения первой линии была связана с более короткой средней продолжительностью эпистатуса (0,5 дня с анестетиками в качестве второй линии по сравнению с 12,5 днями при терапии анестетиками в качестве третьей линии) и более короткую медиану ОРИТ и пребывание в больнице (пребывание в ОРИТ: 2 дня с анестетиками в качестве второй линии по сравнению с 5,5 днями с анестетиками в качестве третьей линии; пребывание в больнице: 8 дней с анестетиками в качестве второй линии по сравнению с 17 днями при использовании анестетиков в качестве третьей линии) без увеличения частоты осложнений. Важно отметить, что продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и особенно отсрочка искусственной вентиляции легких и экстубации тесно связана с внутрибольничными осложнениями, включая делирий, а продолжительность введения анестетиков коррелирует с появлением прогрессирующей атрофии головного мозга. Следовательно, кажется более чем вероятным, что более короткое пребывание в отделении интенсивной терапии и госпитализации за счет прямой и ранней индукции комы может снизить частоту осложнений и затраты, связанные с интенсивной терапией, а также улучшить доступность коек в отделениях интенсивной терапии. Этот более агрессивный подход согласуется с идеей о том, что пациенты, у которых сохраняются клинические или ЭЭГ-признаки судорог после лечения первой линии бензодиазепинами, уже должны считаться больными РСЭ и, следовательно, должны лечиться анестетиками [10].

Тема интенсивной терапии эпилептического статуса безусловно является огромным полем для дискуссий. Малые возможности современной медицины для контроля судорог ставят врачей перед фактом использования анестетиков как терапии для спасения жизни. В свою очередь применение данного вида лечения сопряжено с огромным риском жизнеугрожающих осложнений, почти в 50% случаев, приводящих к смерти пациента.  Также стоит глобальный вопрос о пересмотрении международных рекомендаций по ведению данных больных, так как есть немало доказательной базы, которая ставит под вопросом использование анестетиков как терапию третьей линии. В исследовании, проведенном в Швейцарии, было наглядно показано преимущество применения анестетиков в роли терапии второй линии.