ГЕНЕТИКА НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Аннотация. Более глубокое понимание патобиологии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) привело к разработке малых молекул, нацеленных на генетические мутации, которые, как известно, играют критическую роль в прогрессировании метастатического заболевания. В данной статье рассмотрена генетические механизмы развития немелкоклеточного рака легкого.

Ключевые слова: рак, мутация, гены, ингибиторы тирозинкиназы, рецепторы эпидермального фактора роста, аденокарциномы, трансфекция, тестирование, прогноз.

Мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), KRAS и киназы анапластической лимфомы (ALK) являются взаимоисключающими у пациентов с НМРЛ, и наличие одной мутации вместо другой может влиять на реакцию на таргетную терапию. Таким образом, тестирование на наличие этих мутаций и соответствующий индивидуальный подход к терапии широко распространены в качестве стандартной практики.^[1]Однако новые ингибиторы тирозинкиназы (TKI) (например, амивантамаб, мобоцертиниб), нацеленные на мутацию экзона 20, получили ускоренное одобрение FDA в 2021 году.

EGFR экспрессируется на клеточной поверхности значительного процента NSCLC. Первоначальные исследования ингибиторов тирозинкиназы EGFR (TKI) гефитниба (Iressa) и эрлотиниба (Tarceva) продемонстрировали биологическую и клиническую активность только в относительно ограниченной подгруппе рака легких.^[2] Дальнейшие исследования показали, что самые высокие показатели ответа на эти TKI наблюдались у пациентов с соматическими мутациями в домене EGFR-TK, особенно с делецией экзона 19, экзона 21 L858R и экзона 18 G719X.^[3] Напротив, мутация экзона 20 T790M связана с приобретенной устойчивостью к терапии TKI.

В целом, активирующие мутации EGFR чаще наблюдаются у пациентов с аденокарциномами и без предшествующего курения, а также у женщин и лиц азиатского происхождения. Основываясь на новой классификации аденокарцином, предложенной Международной ассоциацией по изучению рака легких, Американским торакальным обществом и Европейским респираторным обществом^, исследователи идентифицировали мутации EGFR в 50,5% хирургически удаленных аденокарцином легких. Мутации были связаны с преобладающим микропапиллярным подтипом и наличием лепидного рисунка (ранее известного как бронхиолоальвеолярная карцинома).^[4] Эти данные подтверждают оценки клинических испытаний, свидетельствующие о том, что активирующие мутации EGFR наблюдаются примерно у 50% азиатов и 10% неазиатцев.

Использование гефитиниба, эрлотиниба и афатиниба EGFR-TKI ограничено пациентами с аденокарциномами, которым известны активирующие мутации EGFR. Как обсуждается ниже, активность цетуксимаба моноклонального антитела EGFR, по-видимому, не зависит от статуса мутации EGFR. Неясно, как наличие приобретенной мутации EGFR, такой как T790M, должно влиять на терапевтические решения.^[5]

Мутации KRAS также преимущественно обнаруживаются при аденокарциномах и наблюдаются примерно в 25% случаев. Однако они менее распространены среди лиц азиатского происхождения и чаще встречаются у курильщиков. Что наиболее важно, пациенты с мутациями KRAS, по-видимому, имеют худший прогноз и кажутся устойчивыми к EGFR-TKI, хотя степень, в которой это может влиять на выбор лечения, остается несколько неясной. KRAS G12C составляет примерно 50% мутаций KRAS при NSCLC, и примерно 14% пациентов с NSCLC имеют мутацию KRAS G12C.

Перестройки ALK чаще встречаются у некурящих или легких курильщиков, а также у людей с аденокарциномами. Поскольку мутации EGFR и ALK являются взаимоисключающими, считается, что пациенты с перестройками ALK не получают пользы от TKI, нацеленных на EGFR. Вместо этого показано лечение ингибитором ALK (кризотиниб, церитиниб, бригатиниб)

Изменения гена ROS-1, которые, как считается, приводят к появлению аномальных клеток, были идентифицированы при различных формах рака, включая НМРЛ. Изменения гена ROS-1 присутствуют примерно у 1% пациентов с НМРЛ.^[6]

Перегруппированные во время трансфекции (RET) изменения киназ, которые включают слияния и активирующую точечную мутацию, приводят к сверхактивной передаче сигналов RET и неконтролируемому росту клеток. Сельперкатиниб является ингибитором киназы для изоформ RET дикого типа и мутировавших.

Генетическое тестирование

Тестирование на активацию мутаций EGFR в экзонах 18–21 рекомендуется всем пациентам с запущенной аденокарциномой NSCLC, чтобы определить, следует ли рассматривать EGFR-TKI. Регулярное тестирование на мутации KRAS не рекомендуется, но его можно рассматривать как способ помочь определить, может ли пациент быть устойчивым к лечению EGFR-TKI. Нет четких рекомендаций относительно того, следует ли тестировать мутации EGFR T790M у пациентов с приобретенной устойчивостью к EGFR-TKI, поскольку клиническое значение статуса мутации относительно продолжения лечения остается неизвестным.

Текущим стандартом тестирования мутаций EGFR и KRAS является анализ полимеразной цепной реакцией (ПЦР) фиксированных формалином образцов, залитых парафином, или свежезамороженная биопсия. Клиническая значимость тестирования FISH или IHC для амплификации EGFR неизвестна.

В мае 2013 года эрлотиниб был одобрен для лечения первой линии опухолей NSCLC, которые имеют делеции экзона 19 EGFR или мутации замены экзона 21 (L858R). До этого времени официальным показанием было применение второй или третьей линии при запущенном НМРЛ. Использование в качестве первой линии включает использование теста на мутацию cobas EGFR, сопутствующего диагностического средства для эрлотиниба.

Безопасность и эффективность теста на мутацию EGFR cobas были установлены на основании клинических данных исследования EURTAC и показали выживаемость без прогрессирования у пациентов с НМРЛ, у которых были определенные типы мутаций EGFR (делеции экзона 19 или мутации замены экзона 21 [L858R]) для 10,4 месяца, когда они получали лечение эрлотинибом, по сравнению с 5,4 месяцами для тех, кто получал стандартную терапию.^[7]

Тест на мутацию EGFR cobas v2 доступен для обнаружения мутаций EGFR T790M, чтобы определить, следует ли рассматривать осимертиниб для лечения.

В июле 2013 года афатиниб был одобрен для лечения НМРЛ первой линии у пациентов с метастатическим НМРЛ с опухолями, имеющими делеции экзона 19 EGFR или заменяющие мутации экзона 21 (L858R), обнаруженные с помощью диагностического теста, therascreen EGFR RGQ PCR Kit.

Всем пациентам с запущенной аденокарциномой НМРЛ рекомендуется тестирование на перегруппировку ALK для определения потенциальной пользы от кризотиниба с использованием набора Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit на фиксированных формалином образцах тканей, залитых парафином.

По состоянию на март 2016 года одобренных FDA тестов для обнаружения мутации ROS-1 не существует. В клинических испытаниях статус ROS-1 образцов ткани NSCLC определялся с помощью разработанных в лаборатории раздельных анализов FISH (96%) или RT-PCR (4%). Для оценки с помощью FISH положительность ROS-1 требовала, чтобы ≥15% из минимум 50 оцененных ядер содержали реаранжировку гена ROS-1.^[9]

Независимо от текущих рекомендаций, любое решение о тестировании на генетические мутации должно быть индивидуализировано для каждого пациента и должно принимать во внимание такие соображения, как: (а) время, имеющееся до принятия управленческого решения, и потенциальная задержка в получении результатов генетического теста; (б) сторонняя оплата теста; (c) относительная токсичность альтернативных вариантов лечения для данного конкретного пациента; и (d) наличие и качество клинической лаборатории, которая будет проводить тест.