ОТ ИДЕЙ К ДОЛГОСРОЧНЫМ ИССЛЕДОВАНИЯМ. ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ 3D-ПЕЧАТИ

Аннотация. Цели: хотя высокие затраты часто упоминаются в качестве основного ограничения 3D-печати (3DP) в области медицины, нынешнее отсутствие клинических доказательств заявляет о себе как обман, поскольку эта область начинает развиваться. Цель состоит в том, чтобы провести обзор клинических испытаний в области 3DP, области исследований, которая значительно расширилась в последние годы.

Методология: мы провели обзор клинических испытаний, зарегистрированных в 15 первичных реестрах по всему миру. Все испытания, в которых использовался 3DP в клинических условиях, были включены в этот обзор.  Были извлечены данные о цели исследования, критериях включения, количестве зарегистрированных пациентов, первичных результатах, центрах, сроках начала и предполагаемых сроках завершения.

Результаты: в общей сложности 92 клинических испытания с участием N = 6252 пациентов соответствовали критериям и были включены в исследование. В общей сложности 42 (45,65%) исследования указали Китай в качестве своего местоположения. Только 10 испытаний были многоцентровыми, а 2 были зарегистрированы как международные. Дисциплиной, в которой чаще всего использовался 3DP, была ортопедическая хирургия, в которой было зарегистрировано 25 (27,17%) испытаний. На момент

извлечения данных 17 (18,48%) клинических испытаний были завершены.

Выводы: после нескольких лет тематических отчетов, технико-экономических обоснований и технических отчетов на местах начинают появляться более масштабные исследования. Записей в международных реестрах почти нет. Хотя существуют новые области изучения дисциплин, которые могут извлечь выгоду из 3DP, он, скорее всего, останется ограниченным очень специфическими приложениями.

Ключевые слова: 3D-печать, клинические испытания, анатомические модели, предоперационное планирование, обзор.

Несмотря на наличие 3D-печать (3DP ПО) в медицине несколько лет, во многих клинических центрах, еще только предстоит перенять технологии как часть повседневной клинической помощи, а не просто из-за высокой стоимость и трудности с сегментацией, которые обычно называют узким местом процесса—но также из-за отсутствия научных доказательств. По-прежнему недостаточно исследований, в которых сообщается о том, как 3DP повлияет на принятие клинических решений и результаты вмешательства.

Доступно лишь несколько рандомизированных или даже когортных исследований и исследований "случай-контроль", большинство из которых опубликованы в области челюстно-лицевой хирургии и ортопедии. Кардиология становится еще одной областью с несколькими ценными исследованиями, как в интервенционных, так и в образовательных аспектах. В настоящее время проводятся клинические испытания с целью поиска новых применений этой технологии в других областях медицины.

В медицинском пространстве 3DP опубликовано несколько обзоров литературы. Они варьируются от общих “обзоров медицинских / хирургических применений” до отчетов о случаях или даже тезисы докладов конференции из конкретных областей, таких как: Нейрохирургия , Кардиология , Анестезия  или спинномозговая Хирургия.

Например, наша исследовательская группа ранее опубликовала систематический обзор 3DP в хирургии печени, оценив все 14 статей, опубликованных в этой конкретной области. Хотя некоторые области, такие как кардиоторакальная хирургия, уже могут похвастаться несколькими обзорами, еще предстоит провести более широкую оценку клинических испытаний в 3DP, которые в последние годы резко возросли.

Целью этой статьи является обзор всех клинических испытаний зарегистрирован в международных реестрах, включая Национальные реестры США Медицинская библиотека ClinicalTrials.gov база данных и 15 баз данных, объединенных во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Международный реестр клинических испытаний. Насколько нам известно, это первый обзор клинических испытаний, в настоящее время исследующих полезность 3DP.

Материалы и методы

Клинические испытания, зарегистрированные в ClinicalTrials.gov база данных, Реестр клинических испытаний ЕС и —дополнительно — в мире Международный реестр клинических испытаний Организации Здравоохранения Платформы были экранированы. Последний включает данные из 15 первичных реестров по всему миру, включая Австралию и Новую Новозеландский ANZCTR, китайский реестр ANZCTR, Японский JPRN и многое другое. Были включены испытания, в которых любыми способами использовался 3DP, без временных, географических или реализационных ограничений. Поиск был выполнен с использованием терминов: “3D-печать”, “аддитивное производство”, “быстрое прототипирование” и “биопечать” После удаления дубликатов и включения только исследований, соответствующих критериям включения, мы извлекли данные о: цель исследования, критерии приема, количество зарегистрированных пациентов, первичные результаты, центры (включая ведущие и сотрудничающие учреждения и спонсоров), начало и предполагаемая дата завершения.

Результаты

Наш поиск в базе данных дал 132 результата, из которых 92 соответствовали критериям включения (N = 6252 пациента).

Распространение по всему миру

Клинические испытания 3DP были зарегистрированы в 20 различных странах в качестве основных мест проведения исследований, чаще всего в Китае с 42 (45,65%) испытаниями. Следующими наиболее активными регионами были США и Египет с 13 и 7 исследованиями соответственно. Десять исследований (10,87%) зарегистрированы как многоцентровые, но только два (2,17%) имеют международное сотрудничество: NCT02873403, исследование 3DP с использованием коленного бандажа, основанное в Шотландии с сотрудниками в Германии, и NCT02846974 с главным центром в Канаде и внешним местоположением в больнице Аль-Шифа в Газе.

Области

Безусловно, наиболее распространенной медицинской дисциплиной, способствующей 3DP, является ортопедия с 25 (27,17%) зарегистрированными испытаниями. Другими основными областями являются стоматология и челюстно-лицевая хирургия с 13 (14,13%) и 10 (10,87%) испытаний соответственно.

Набор пациентов

На момент извлечения данных 43 (46,74%) исследования находились в процессе зачисления пациентов в свои исследования. 17 (18.48%) были уже завершены, 15 (16,3%) еще не приступили к набору пациентов, а 12 (13,04%) все еще находились на рассмотрении.  Было проведено 4 (4,35%) исследования со статусом “неизвестно” и одно (1,09%) отмечены как активные, но не набирающие

Сроки и статус набора

В нашем анализе предполагалось, что 89 (96,74%) исследований будут проведены до 2018-32 годов (34,78%), из которых в 2017 году 30 (32,61%) в 2016 году и 13 (14,13%) в 2015 году. 2 испытания планируется начать в 2022 году. Большинство судебных разбирательств, по прогнозам, завершатся в 2022, 2023 и 2024 годах: 22 (23,91%), 22 и 23 (20,65%) исследований соответственно.

Реализации

Из-за большого разнообразия реализаций 3DP во включенных испытаниях невозможно выполнить какой-либо статистический или объединенный анализ.

Обсуждение

Этот обзор, в котором рассматриваются 92 зарегистрированных клинических испытания с прогнозируемым охватом более 6000 пациентов, показывает быстрый рост этой области, ее проблемы, ее текущее направление и то, как 3DP будет использоваться врачами в ближайшие годы. Наблюдается резкий рост числа судебных процессов, зарегистрированных после 2018 года. Это наглядно демонстрирует переход 3DP от ранних этапов оценки конечными пользователями его осуществимости к следующему этапу серьезного внедрения, рутинного использования и клинических испытаний. ИДЕАЛЬНАЯ структура разделяет инновации в хирургии и интервенционные процедуры в пять этапов: (1) идея, (2) разработка, (3) исследование, (4) оценка и (5) долгосрочное исследование.

Как выяснено в нашем обзоре, этот процесс четко описывает текущие сдвиги в области клинического 3DP. До 2015 года большинство клиницистов все еще размышляли о будущих применениях 3DP, следующих шагах и о том, как его следует применять. Это соответствует стадиям “идеи” и “разработки” ИДЕАЛЬНОЙ структуры. Значительное количество публикаций и — как показано в нашем обзоре— клинические испытания подтверждают продвижение к фазе “долгосрочного исследования” в этой области. Это особенно важно, учитывая существующие ограничения, препятствующие более широкому использованию этой технологии. Как правило, упоминаются барьеры, связанные с сегментацией, высокими затратами и временем печати. Нынешнее отсутствие эмпирических доказательств является еще одним существенным препятствием на пути более широкого внедрения технологии более консервативными клиницистами. Как поясняется в нашем обзоре, мы прогнозируем, что несколько десятков зарегистрированных исследований опубликуют свои результаты в 2022-2024 годах, которые будет объективно демонстрировать или опровергать целесообразность и клиническую полезность 3DP. На сегодняшний день эти исследования в значительной степени ограничены лишь несколькими областями: в первую очередь ортопедической хирургией, челюстно-лицевой хирургией и стоматологией. Учитывая текущее состояние отрасли, это неудивительно, но вполне возможно, что грядут перемены.  Систематический обзор Мартелли и др., проведенный в 2021 году, показал, что 75% всех медицинских применений 3DP приходится на области ортопедии и челюстно-лицевой хирургии. Аналогичная публикация Tack и др. — включая стоматологические публикации— показано, что более 50% статей относятся к этим двум областям. Однако на момент исследования Tack только 4,82% статей были посвящены стоматологии, и этот процент значительно увеличился ко времени нашего обзора. Стоматологические клинические испытания чаще всего оценивают 3D-печатные полные (NCT03281603, NCT03354715, NCT03119753) и частичные (NCT01191073, NCT01191073, CHICTR-ONC 16009899, IRCT2015022221190N1) зубные протезы. В ортопедии и челюстно-лицевой хирургии использование имплантатов 3DP имеет важное значение. Например, большой (300 пациентов) NCT03166917 в исследовании будут оценены клинические результаты после использования персонализированных имплантатов 3DP для лечения дефектов костей.  Это испытание, в котором участвуют 3 центра, является одним из крупнейших и, как ожидается, завершится в 2021 году. Другие реализации в ортопедической Хирургия включает ортезы (CHICTR-OIC-17013130) и хирургические шаблоны (CHICTR-INR-16009961). Есть несколько очень многообещающих исследований за пределами этих областей, например, в кардиологии и кардиохирургии. Фактически, французское исследование NCT03330210 (LAA-Printregis), которое должно начаться в декабре 2017 года, позволит оценить результаты использования 3DP при закрытии придатка левого предсердия, зачисление 400 пациентов в 13 французских учреждений. CHICTR-IPR-17012001, также включающий 400 субъектов, направлен на оценку 3DP в качестве дополнительного инструмента для диагностики и лечения правосторонних врожденных пороков сердца. Его планируемая дата завершения - 2020 год. Эти испытания были бы отличным дополнением к современной литературе в этой области, которая уже показала, что 3DP полезен для планирования различных вмешательств. Даже полностью персонализированные инструменты, включая окклюдеры для конкретного пациента, как недавно описано Робинсоном и др., может быть разработано с аддитивным производством.

Очевидная роль, которую 3DP может играть в анатомической визуализации, подходит для определенных применений в большей степени, чем для других, что подчеркивается тем фактом, что в настоящее время зарегистрировано множество испытаний для лечения конкретных состояний (например, скуловая челюсть, переломы костей, окклюзия придатка левого предсердия, аневризмы, врожденные пороки сердца). С другой стороны, другие дисциплины могут не так подходить для этой технологии, где такие альтернативы, как виртуальная или дополненная реальность, могут быть более подходящими.

Проводя этот обзор, мы осознаем его ограничения. Например, существуют клинические испытания, которые не зарегистрированы в базах данных, которые мы исследовали в нашей методологии. Тем не менее, 92 собранных нами исследования достаточны для того, чтобы дать комментарий о текущем состоянии этой области. Кроме того, некоторые зарегистрированные испытания имеют статус базы данных “неизвестно” и, возможно, не обновлялись в течение некоторого времени. Наконец, в этом обзоре не может быть комментариев о том, как 3DP влияет на принятие клинических решений, поскольку нам еще предстоит оценить результаты о завершенных исследованиях. В ближайшие годы было бы целесообразно провести метаанализ для оценки конкретных методов, таких как закрытие придатка левого предсердия, когда будет выполнено достаточное количество вмешательств для проведения статистического анализа. Это требует, чтобы авторы публиковали обоснованные количественные результаты, что было проблемой в прошлом. Очень часто клиницисты ориентированы только на свое мнение и качественные результаты. Кроме того, для некоторых людей может быть очевидно, что улучшенные, продвинутые трехмерные визуализации, предлагаемые 3DP являются выгодными по сравнению с традиционным подходом. Тем не менее, мы не сможем широко внедрить эту технологию без анализа экономической эффективности и фактов о ее влиянии на клинические результаты. Как активным исследователям в этой области, нам интересно наблюдать за ростом числа зарегистрированных клинических испытаний 3DP, поскольку это обнадеживающий признак того, что эта область выходит за рамки зачаточного состояния. После начального периода постепенного освоения технологии и постепенного накопления фактических данных мы вскоре можем стать свидетелями рутинное клиническое внедрение в большем числе учреждений по мере повышения его экономической эффективности. Следующими соответствующими шагами для медицинского 3DP в будущем будет создание большего объема эмпирических данных.

Заключение

Это исследование показывает растущее число клинических испытаний 3DP, зарегистрированных в международных базах данных. Большинство из них относятся к области ортопедии, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, но есть и новые области, включая ЛОР-хирургию, онкологию и офтальмологию. Нынешняя нехватка международных многоинституциональных испытаний подчеркивает нынешнюю незрелость этой области. Шестьдесят зарегистрированных испытаний, по прогнозам, будут завершены до 2024 года, что поможет внедрить 3DP в обычную медицинскую практику, если результаты будут подтверждать его использование. Несмотря на это, внедрение, скорее всего, станет обычным явлением только в медицинских дисциплинах, где преимущества этой технологии будут дополнять обычную клиническую практику.