СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ ТАРГЕТНОГО ЛЕЧЕНИЯ СЕРОЗНО-ЭПИТЕЛИАЛЬНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ И АКТУАЛЬНОСТЬ МУТАЦИОННОГО СТАТУСА BRCA

Эпителиальный рак яичников является наиболее летальной гинекологической злокачественной опухолью [1]. У большинства пациентов рак яичников диагностируется, когда заболевание прогрессирует до продвинутой стадии, соответствующей стадиям IIb-IV Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) по классификации, с вовлечением брюшной полости и других органов [2]. Это во многом объясняет плохой прогноз этой злокачественной опухоли.

Эпителиальный рак яичников, на долю которого приходится 90% первичных опухолей яичников, представляет собой гетерогенное заболевание, включающее несколько гистологических подтипов: серозный, муцинозный, эндометриоидный, светлоклеточный, переходно-клеточный (опухоли Бреннера), смешанный и недифференцированный тип [2]. Канцерогенез эпителиального рака яичников до конца не выяснен. Согласно дуалистической модели канцерогенеза, рак яичников можно разделить на две широкие категории: тип I и тип II [3]. Опухоли типа I включают серозный, муцинозный, эндометриоидный и светлоклеточный рак низкой степени злокачественности, а также опухоли Бреннера; они, как правило, индолентны и характеризуются мутациями генов, участвующих в сигнальных путях (KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, CTNNB1, ARID1A и PPP2R1A) [3]. Опухоли II типа являются наиболее распространенной категорией и включают высокодифференцированные серозные, эндометриоидные и недифференцированные карциномы; они агрессивны, генетически крайне нестабильны и обычно диагностируются на продвинутой стадии [3]. Опухоли II типа редко содержат мутации, обнаруженные в опухолях I типа, в то время как мутации p53 и BRCA распространены [3, 4]. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводит к повышенной предрасположенности к раку и присутствует примерно в 14% случаев эпителиального рака яичников, согласно недавним популяционным исследованиям [5]. BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, которые играют важную роль в восстановлении разрывов двухцепочечной ДНК путем гомологичной рекомбинации. Соматические мутации BRCA и эпигенетическая инактивация этих генов были вовлечены в развитие спорадического рака яичников.

Антиангиогенные средства

Бевацизумаб в комбинации с химиотерапией был широко исследован в различных вариантах лечения рака яичников, включая лечение первой линии (исследования GOG-0218, ICON7), и лечение рецидивирующего рака яичников у пациентов, чувствительных к платине (исследование OCEANS), и у пациентов, устойчивых к платине (исследование AURELIA). В целом, было показано, что добавление бевацизумаба к химиотерапии продлевает PFS при приемлемом профиле переносимости и сохранении качества жизни. Например, в исследовании GOG-0218 1873 женщины с эпителиальным раком яичников III или IV стадии, перенесшие радикальную операцию, были рандомизированы на одно из трех методов лечения. Все три метода лечения включали 6 циклов стандартной химиотерапии первой линии (карбоплатин-паклитаксел). Контрольным лечением была химиотерапия плюс добавление плацебо в циклах со 2 по 22; начальным лечением бевацизумабом была химиотерапия плюс добавление бевацизумаба (15 мг на кг массы тела каждые 3 недели) в циклах со 2 по 6 и плацебо в циклах с 7 по 22; бевацизумабом - на протяжении всего лечения была химиотерапия плюс добавление бевацизумаба в циклах со 2 по 22. Медиана PFS составила 10,3 месяца в контрольной группе по сравнению с 11,2 месяцами в группе, получавшей бевацизумаб, и 14,1 месяцами в группе, получавшей бевацизумаб полностью. По сравнению с контрольным лечением коэффициент риска прогрессирования или смерти составил 0,717 (95% ДИ 0,625–0,824; P < 0.001) с применением бевацизумаба-повсеместно. Разница в PFS между контрольной группой и группой, получавшей бевацизумаб, не была существенной, что означает, что лечение бевацизумабом необходимо продолжать помимо химиотерапии, чтобы замедлить прогрессирование заболевания. Не было выявлено существенной разницы в ОВ между тремя группами. Добавление бевацизумаба было связано с большим количеством побочных эффектов (артериальная гипертензия и желудочно-кишечная токсичность), но частота желудочно-кишечных осложнений оставалась ниже 3%. Сообщений о снижении качества жизни не поступало.