ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА: РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ДИСФУНКЦИИ Β–КЛЕТОК В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Аннотация. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) остается одной из ведущих причин сердечно-сосудистой заболеваемости, инвалидизации и смертности в глобальном масштабе. Распространенное упрощенное представление об этиологии СД2 как следствии избыточного потребления моносахаридов не отражает комплексность его патогенеза.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность, дисфункция β-клеток, глюкотоксичность, липотоксичность, патофизиология.

Цель: Систематизировать современные данные о ключевых патофизиологических механизмах развития СД2, с акцентом на инсулинорезистентность и прогрессирующую дисфункцию β-клеток поджелудочной железы.

Материалы и методы: Проведен анализ публикаций в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science за период 2010-2025 гг. по ключевым словам: "type 2 diabetes pathogenesis", "insulin resistance", "beta-cell dysfunction", "lipotoxicity", "glucotoxicity". Результаты: Установлено, что ядро патогенеза СД2 формируется в результате синергетического взаимодействия инсулинорезистентности в периферических тканях (печень, скелетные мышцы, адипоциты) и неспособности β-клеток к длительной компенсаторной гиперсекреции инсулина. Ключевую роль в инициации и поддержании инсулинорезистентности играют хроническое низкоинтенсивное воспаление, липотоксичность и генетическая предрасположенность. Прогрессирование до манифестной гипергликемии обусловлено феноменами глюко- и липотоксичности, приводящими к апоптозу β-клеток.

Заключение: СД2 является гетерогенным метаболическим заболеванием со сложным многофакторным патогенезом. Понимание патофизиологических взаимосвязей между инсулинорезистентностью и дисфункцией β-клеток критически важно для разработки ранних диагностических алгоритмов и таргетных методов терапии, направленных на сохранение функционального резерва поджелудочной железы и коррекцию тканевой чувствительности к инсулину.

Введение. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) представляет собой хроническое гетерогенное метаболическое расстройство, определяемое стойкой гипергликемией, которая является результатом сочетания нарушения секреции инсулина и снижения его биологического действия (инсулинорезистентности). По данным Международной диабетической федерации (IDF), распространенность СД2 достигла масштабов пандемии, затрагивая более 90% всех случаев диабета. Несмотря на кажущуюся простоту клинической диагностики (по уровню гликемии), патогенез СД2 остается сложной и активно изучаемой областью эндокринологии.

Исторически сложившееся в общественном сознании отождествление СД2 с избыточным потреблением «сладкого» является значительным упрощением. В реальности, заболевание развивается на перекрестке генетической предрасположенности и факторов окружающей среды, приводя к глубоким нарушениям на молекулярном, клеточном и системном уровнях. Данная статья направлена на детальный разбор основных звеньев патогенеза СД2: формирования инсулинорезистентности и этапов декомпенсации функции β-клеток поджелудочной железы.

1. Физиология гомеостаза глюкозы: отправная точка

В норме концентрация глюкозы в крови поддерживается в узком физиологическом диапазоне благодаря сбалансированной работе эндокринного аппарата поджелудочной железы и чувствительных к инсулину периферических тканей.

В норме поддержание стабильного уровня глюкозы в крови (гликемии) обеспечивается сбалансированной работой инсулина. Этот пептидный гормон синтезируется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в ответ на повышение концентрации глюкозы.

β-клетки секретируют инсулин в двух фазах:

• Быстрая (первая) фаза: Кратковременный выброс запасенного инсулина в ответ на резкий подъем гликемии (в течение 1-10 минут). Она играет ключевую роль в подавлении продукции глюкозы печенью.
• Медленная (вторая) фаза: Пролонгированная секреция вновь синтезированного инсулина, необходимая для утилизации глюкозы периферическими тканями.

Механизм действия инсулина:

1. Связывание со специфическим рецептором на мембранах клеток-мишеней (гепатоциты, миоциты, адипоциты).

2. Активация внутриклеточного сигнального каскада (в основном через путь IRS/PI3K/Akt).

3. Транслокация GLUT-4 (глюкозных транспортеров) к клеточной мембране.

4. Обеспечение транспорта глюкозы внутрь клетки.

Таким образом, инсулин выполняет двойную функцию: стимулирует утилизацию глюкозы периферическими тканями и подавляет ее продукцию печенью.

2. Патогенез: от инсулинорезистентности к манифестации диабета

2.1. Инсулинорезистентность как стартовое звено

Инсулинорезистентность (ИР) — состояние, характеризующееся неадекватным биологическим ответом клеток на физиологическую концентрацию инсулина. На молекулярном уровне это проявляется нарушением пострецепторной передачи сигнала, в частности, снижением активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирования субстратов IRS.

Ключевые факторы развития ИР:

• Ожирение, особенно висцеральное. Адипоциты висцеральной жировой ткани обладают высокой метаболической активностью, выделяя неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и адипокины (ФНО-α, резистин, лептин), которые ингибируют инсулиновый сигналинг.
• Низкая физическая активность приводит к снижению экспрессии GLUT-4 в мышечной ткани.
• Генетическая предрасположенность (полиморфизмы генов, кодирующих компоненты инсулинового сигнального пути).

Клинически ИР проявляется:

• Гиперинсулинемией (компенсаторное повышение секреции инсулина)
• Нарушением толерантности к глюкозе (НТГ)
• Дислипидемией (повышение триглицеридов, снижение ЛПВП)

2.2. Роль β-клеток: от компенсации к декомпенсации

Длительное время β-клетки способны компенсировать ИР за счет гиперфункции и гиперплазии — развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Однако с течением времени компенсаторные возможности истощаются.

Механизмы дисфункции β-клеток:

1. Глюкотоксичность: хроническая гипергликемия приводит к окислительному стрессу, истощению синтетического аппарата клеток, апоптозу.

2. Липотоксичность: повышенный уровень НЭЖК нарушает митохондриальный метаболизм, усиливает образование активных форм кислорода.

3. Амилоидоз островков: отложение амилина (IAPP) нарушает архитектонику островков и функцию β-клеток.

4. Воспаление: инфильтрация островков макрофагами с секрецией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β).

Этап нарушения толерантности к глюкозе характеризуется:

• Утратой первой фазы секреции инсулина
• Изменением пульсативного режима секреции
• Повышением уровня проинсулина

3. Современные представления о клиническом течении и диагностике

Диагностика СД2 основывается на критериях ВОЗ (2019):

• Гликемия натощак ≥ 7.0 ммоль/л
• Гликемия через 2 часа после ПГТТ ≥ 11.1 ммоль/л
• HbA1c ≥ 6.5%

Важным этапом является выявление предиабета (НТГ и/или нарушенная гликемия натощак), что позволяет начать своевременную профилактику.

4. Патофизиология осложнений

Хроническая гипергликемия запускает четыре основных патогенетических механизма развития осложнений:

1. Активация полиолового пути;

2. Образование конечных продуктов гликирования (AGE);

3. Активация протеинкиназы С;

4. Нарушение гексозаминового пути.

Эти процессы приводят к эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу и

5. Фармакотерапия

Понимание патогенеза СД2 определяет современные стратегии лечения:

Первая линия:

• Метформин: снижает продукцию глюкозы печенью, улучшает периферическую чувствительность к инсулину
• Начальная доза: 500-850 мг/сут, максимальная: 2550 мг/сут

Вторая линия (при недостаточном контроле):

• Производные сульфонилмочевины: стимулируют секрецию инсулина
• Ингибиторы ДПП-4: усиливают инкретиновый эффект
• Агонисты ГПП-1: улучшают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют аппетит

Третья линия:

• Инсулинотерапия: базис-болюсный режим или интенсифицированная схема
• Комбинированная терапия: сочетание пероральных препаратов с инсулином

6. Профилактика

6.1. Первичная профилактика

Скрининг групп риска:

• Возраст >45 лет
• Семейный анамнез СД2
• Артериальная гипертензия (АД ≥140/90 мм рт.ст.)
• Дислипидемия (ТГ >2,2 ммоль/л, ЛПВП <1,0 ммоль/л)
• Гестационный диабет в анамнезе

Программы изменения образа жизни:

• Снижение массы тела на 5-7% от исходной
• Увеличение физической активности до 150-300 мин/нед
• Модификация диетических привычек

Заключение. Сахарный диабет 2-го типа является результатом сложного и длительного взаимодействия генетической предрасположенности, факторов образа жизни и глубоких метаболических нарушений. Патогенез заболевания выходит далеко за рамки простой углеводной перегрузки и включает в себя формирование инсулинорезистентности на фоне хронического воспаления и липотоксичности с последующей декомпенсацией функции β-клеток под действием глюко- и липотоксичности. Современная терапия должна быть направлена не только на коррекцию гипергликемии, но и на патогенетические звенья заболевания: улучшение чувствительности тканей к инсулину и сохранение оставшегося функционального резерва β-клеток. Дальнейшие исследования в области геномики, протеомики и метаболомики СД2 позволят разработать более точные методы персонализированной профилактики и лечения.