Сложности ведения пациента с тяжелым течением ишемической болезни сердца на фоне наследственной полигенной тромбофилии (клинический случай)

Аннотация. В данной статье рассматривается клинический случай тяжелого течения ишемической болезни сердца (ИБС), трудности  медикаментозной коррекции в условиях доказанной тромбофилии. При длительном наблюдении у пациента выявлена прогрессирующая стенокардия напряжения (II ФК) со значительным снижением толерантности к физической нагрузке, повторными инфарктами миокарда (ИМ). Доказано наличие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий: передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) 90-95%, правой коронарной артерии (ПКА) 80%. По этому поводу пациенту проведена малоинвазивная реваскуляризация: транслюминальная балонная ангиопластика (ТБАП) и стентирование непокрытым стентом ПМЖА и покрытым стентом ПКА, однако, в дальнейшем возникали неоднократные рестенозы стента ПМЖА. После очередной окклюзии стента ПМЖА на фоне проводимой рекомендованной двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациента предположили наличие повышенной реактивности тромбоцитов, тромбофилии, подтвержденной генетическим исследованием крови на полиморфизмы генов тромбофилии: выявлены множественные гетерогенные мутации тромбофилического характера, что позволило провести успешную коррекцию антитромботической терапии с целью улучшения отдаленного прогноза пациента.

Введение. Вопрос наследственных дефектов свертываемости крови известен давно, однако обратил на себя внимание исследователей лишь несколько десятилетий назад. Для описания разнородной группы нарушений свертываемости крови, которые сопровождаются существенным повышением риска развития артериального или венозного тромбоза, используется термин «тромбофилия», предложенный норвежским клиницистом O. Egeberg (1965).

Тромбофилия – патологическое состояние или синдром нарушения гемореологии и гемостаза, характеризующийся избыточной склонностью к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания, в основе которых лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения, гомо- и гетерозиготные мутации.

По данным Всемирной организации здравоохранения  (ВОЗ)  в течение многих лет основной причиной заболеваемости и смертности населения во всём мире (55% от общей популяции) являются обусловленные атеросклерозом сердечно-сосудистые заболевания  (ССЗ), более  2/3  которых  составляют  ИБС, инсульт и заболевания периферических артерий. В Российской Федерации в общей структуре заболеваемости также доминирует сердечно-cосудистая патология. По данным Росстата в 2011г. с диагнозом ИБС находилось под наблюдением 7 млн. 411 тыс. больных; диагноз ИБС как причина смерти был указан в 568 тыс. случаях, что составляет 397,4 на 100 тыс. населения. В Российской Федерации ИБС является самой частой причиной обращаемости в медицинские учреждения среди всех ССЗ - 28% случаев [5].

Наследственные тромбофилии часто являются самостоятельным фактором риска развития и усугубления течения атеросклеротического поражения и могут быть представлены некоторыми мутациями: Лейденовская мутация фактора V (в среднем 15% в европейской популяции), мутация гена протромбина  (в среднем у 2-5% европейского населения), наследственный дефицит антитромбина III (200–500 случаев на 1 млн. населения).

Клиническими проявлениями наследственной тромбофилии служат: тромбоэмболические осложнения чаще в молодом возрасте, артериальные и/или венозные тромбозы  у лиц без явных факторов риска (травма, операция, длительная иммобилизация), атипичная локализация артериальных тромбозов (мезентериальные, каротидные, сосуды головного мозга), тромбозы мелких вен кожи, мигрирующие и рецидивирующие тромбозы, инсульты и инфаркты в молодом возрасте, тромбозы на фоне приема гормональных контрацептивов и при беременности.

Таким образом, наличие наследственной тромбофилии является как самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии, так фактором, усугубляющим течение уже верифицированного сердечно-сосудистого заболевания, чаще всего ИБС.

Клиническое наблюдение. Пациент С., 59 лет находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в апреле 2018г., куда госпитализирован с жалобами на: эпизоды дискомфорта, давящих болей в прекардиальной области, ощущение нехватки воздуха, возникающие при эмоциональном перенапряжении и незначительной физической нагрузке, самостоятельно купирующиеся в покое (нитратными препаратами не пользовался); на одышку при умеренной физической нагрузке, купирующуюся самостоятельно в покое; на эпизоды учащенного сердцебиения без четкого провоцирующего фактора; на головокружение, общую слабость при развитии эпизодов гипотонии.

Из анамнеза заболевания известно, что в апреле 2014г. на фоне тяжелой стрессовой ситуации впервые отметил затяжной ангинозный приступ, интенсивность которого прогрессировала в течение нескольких часов, не купировался приемом нитроглицерина. Бригадой СМП госпитализирован в ГКБ №64 с диагнозом: острый коронарный синдром (ОКС). При обследовании: ЭКГ - очаговые изменения миокарда передней стенки ЛЖ без элевации сегмента ST (уровень тропонина не определяли); ЭХО-КГ - глобальная сократительная способность миокарда в норме (ФВ 60%), зон нарушений локальной сократимости не выявлено, камеры сердца не расширены, нарушение диастолической функции по 1 типу, атеросклеротические изменения стенок аорты, створок аортального и митрального клапанов. Выполнена коронароангиография (КАГ): критический осложненный протяженный стеноз ПМЖА в устье 90-95%, критический стеноз ПКА 80%. Проведена ТБАП и стентирование ПМЖА (непокрытый стент) и ПКА (покрытый стент). Выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями приема (ДАТ), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторов (б-АБ), статинов. В дальнейшем в течение года состояние больного оставалось удовлетворительным, ангинозный синдром не рецидивировал, гемодинамика стабильна, выраженных ограничений по нагрузке не было. Однако с учетом хорошего самочувствия после выписки пациент рекомендованную терапию не принимал.

В мае 2015 года вновь развился интенсивный болевой ангинозный приступ без четкого провоцирующего фактора. Вновь с подозрением на ОКС госпитализирован в ГКБ №51. При повторной КАГ выявлена острая тромботическая окклюзия стента в ПМЖА (85% стеноз), выполнена механическая реканализация, ТБАП и повторное стентирование ПМЖА. При обследовании: ЭКГ-картина прежняя; положительный результат  тропонинового теста; ЭХО-КГ - снижение ФВ до 39%, появление зоны гипокинеза базального, среднего, верхушечного сегмента МЖП, передней и боковой стенок ЛЖ. Таким образом, на основании клинической картины, ЭКГ-динамики, повышения уровня кардиоспецифических ферментов и данных ЭХО-КГ верифицирован обширный инфаркт миокарда без патологического Q-зубца с локализацией поражения передней, боковой стенок ЛЖ. Выписан с улучшением; рекомендовано:  Бисопролол 5мг, Торасемид 10мг, Периндоприл  2,5мг, Тикагрелор 90мг 2р/д, Ацетилсалициловая кислота100мг, Аторвастатин 20мг.

Осенью 2015 года планово госпитализирован для обследования, верификации диагноза и коррекции терапии в кардиологическое отделение УКБ №1. На ЭКГ – бессимптомный повторный передне-боковой инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, подтвержденный тропониновым тестом. При очередной КАГ выявлен вновь рестеноз стента в ПМЖА 50%, стент в ПКА проходим. Выполнены ТБАП, стентирование проксимального сегмента ПМЖА. С учетом проведенных клинико-лабораторных исследований было назначено медикаментозное лечение: Бисопролол 2,5мг/сут, Ивабрадин 2,5мг утром, Периндоприл 2,5мг/сут, Розувастатин 20мг/сут (под контролем липидного спектра, печеночных трансаминах, КФК через 3 месяца); с учетом повторных рестенозов стентов проведена попытка оптимизации терапии в виде назначения тройной антитромботической комбинации (Ацетилсалициловая кислота 100мг/сут, Ривароксабан 10мг/сут, Клопидогрел 75мг/сут).

На фоне проводимой терапии чувствовал себя удовлетворительно. С начала апреля 2016 г. отметил нарастание одышки, снижение толерантности к физическим нагрузкам, появление приступов стенокардии. Повторно планово госпитализирован в отделение кардиологии УКБ №1. В результате проведенного обследования значимых нарушений ритма и проводимости, достоверной ишемической динамики нет. Проводилась терапия: Бисопролол 2,5мг/сут, Периндоприл 2,5мг/сут, Аторвастатин 20мг/сут; проведена смена антитромботической терапии (Ацетилсалициловая кислота 100мг/сут, Клопидогрел 75мг/сут, Дабигатран 220мг/сут).

В течение последующих двух лет самочувствие оставалось удовлетворительным, рекомендованные препараты принимал регулярно. Однако с февраля 2018 в связи с низкой комплаэнтностью пациента отметил ухудшение самочувствия в виде нарастания одышки и клиники стенокардии, чем и была обусловлена настоящая госпитализация.

При тщательном анализе анамнеза заболевания и жизни у больного отмечаются факторы риска развития ССЗ: мужской пол; возраст 59 лет; отягощенный семейный анамнез по ССЗ (мать скончалась в 85 лет - ИБС, гипертоническая болезнь (ГБ), отец скончался в 83 года – ГБ, брат 62 года и сестры 57 и 60 лет – ГБ); ГБ II ст., 3 ст., риск ССО 4; курение (индекс курения - 60 пачка/лет); гиперлипидемия. Согласно шкале оценки риска SCORE – 10-летний риск развития фатальных кардиальных событий составляет 10-14%. [4]

При  осмотре: состояние относительно удовлетворительное. Рост 175 см,  вес 72 кг, индекс массы тела (ИМТ) = 23,51 – соответствует нормальному телосложению. Кожные покровы смуглые, чистые. Видимые слизистые оболочки – бледно-розовые. Периферических отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Костная система – клинические проявления остеохондроза. Щитовидная железа пальпаторно не изменена. Грудная клетка цилиндрической формы. Дыхание жесткое, ослабленное над нижними отделами, хрипов нет, в том числе и на форсированном выдохе. ЧДД 17 в мин. SatO2 при дыхании атмосферным воздухом 97%. Границы сердца не расширены. При аускультации - тоны приглушены, акцент II тона над аортой, шумов нет. Ритм правильный, ЧСС 60 уд  в мин. АД 110/60 мм рт. ст. Пульсация на периферических артериях сохранена. Язык влажный, чистый. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не выступает из-под каря реберной дуги. Селезенка пальпаторно и перкуторно не изменена. Физиологические отправления в норме. Очаговой неврологической симптоматики нет.

Общий и биохимический анализы крови: все показатели в пределах нормальных значений, включая показатели углеводного обмена, электролиты, параметры функции почек и печени.

Липидный спектр: общий холестерин 6,5ммоль/л (3,88-6,47), триглицериды 0,92 ммоль/л (0.57–2.28), ЛПВП 1,27ммоль/л (0,7-2,3), ЛПОНП 0,42ммоль/л (0,114-0,455), ЛПНП 4,81ммоль/л (2,6-4,2), КА 4,12 (1,2-4,2). Отсутствуют целевые показатели липидного спектра для больного ИБС, ПИКС (цель: общий холестерин менее 4,0, ЛПНП менее 1,5) [8], что требует жесткой коррекции гиполипидемической терапии.

Коагулограмма: АЧТВ (нормализованное отношение) 0,97% (0,75-1,25), протромбин по Квику 94% (70-130), фибриноген 3,74г/л (1,8-4,0).

Общий анализ мочи: без патологии.

ЭКГ: ритм синусовый, правильный с ЧСС 67 уд/мин. Резкое отклонение ЭОС влево. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Очаговые рубцовые изменения миокарда ЛЖ по передней стенке, формирование хронической аневризмы ЛЖ (?). Нарушение процессов реполяризации по передне-боковой и верхушечной стенкам ЛЖ.

ЭХО-КГ:  Полость левого желудочка 5,9см; KDO 149 мл. Толщина стенок ЛЖ: МЖП 0,8 (норма до 1,0см); ЗС 1,0-1,1  (норма до 1,1см). Глобальная сократительная функция ЛЖ нарушена, ФВ = 30% (норма от 55%). Нарушение локальной сократимости: гипо/акинезия верхушки сердца, МЖП, верхушечных и средних сегментов задней стенки ЛЖ. Диастолическая функция: нарушена E/A (ЛЖ)=0,62. Полость правого желудочка: 2,6см (до 3см). Левое предсердие 54мл. Правое предсердие 39мл. Межпредсердная перегородка без особенностей. Нижняя полая вена коллабирует после глубокого вдоха более чем на 50%. Митральный клапан: не изменен, митральная регургитация 1ст. Аортальный клапан: не изменен, аортальная регургитация 0-1ст. Трикуспидальный клапан: не изменен, трикуспидальная регургитация 1ст.  Клапан легочной артерии: признаков легочной гипертензии нет, легочная регургитация нет. Ствол легочной артерии частично прикрыт легочной тканью. Диаметр корня аорты 3,3 см. Стенки аорты уплотнены. Наличие жидкости в полости перикарда: нет. Заключение: расширена полость левого желудочка, нарушение общей и локальной сократительной и диастолической функции с формированием хронической аневризмы, уплотнение стенок аорты, незначительная МН, ТН, ЛН.

Суточное ЭКГ-мониторирование: синусовый ритм с ЧСС ср.сут. – 77 в мин. Исходно регистрируется депрессия ST. Блокада передней ветви ЛНПГ. Пауз ритма нет. Значимых нарушений ритма нет. Отсутствует достижение целевой ЧСС для больного ИБС, ПИКС – цель 60-65 ударов в мин., что требует коррекции ритмурежающей терапии [3,4].

Суточное мониторирование АД: нормотония в течение суток с нормальной вариабельностью АД.

С учетом повторных рестенозов стентов ПМЖА, несмотря на применение различных комбинаций антитромботической терапии, в том числе и с использованием новых оральных антикоагулянтов (НОАК), а так же, обращая внимание на отягощенный анамнез и наличие факторов риска развития ССЗ, проведено генетическое исследование на полиморфизмы генов тромбофилии.

Таблица.

Результаты

По результатам генетического исследования: F VII - активность белка снижена; ITGA2 - скорость адгезии тромбоцитов повышена по сравнению с генотипом С/С; MTR - значительно снижена активность фермента; MTRR - значительно снижена активность фермента; PAI-I(SERPNEI) - промежуточный уровень ИАП-1 в плазме крови.

Коагуляционный фактор VII (FVII, проконвертин) - витамин-К-зависимый профермент, продуцирующийся в печени. Основной физиологической ролью F7 является активация фактора свертывания крови Х (F10). Замена гуанина (G) на аденин (А) приводит к изменению биохимических свойств фактора VII. Встречаемость аллеля А в европейской популяции составляет 10%.

Интегрин Альфа-2 (ITGA2 (GPIA)) - мембранный гликопротеин, образующий комплекс с ITGB1, является одним из рецепторов коллагена, расположенных на клеточной мембране тромбоцитов, а также фибробластов и мегакариоцитов. Наличие Т-аллеля ассоциируется с увеличением скорости адгезии тромбоцитов, что является фактором риска тромбоза. В различных исследованиях показана ассоциация наличия аллеля Т и риска развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта и тромбоэмболии, особенно в более молодом возрасте. Встречаемость аллеля T в европейской популяции составляет около 40%.

Метионин-синтаза (MTR) – внутриклеточный фермент, катализирующий повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина. Наиболее распространен полиморфизм гена MTR, проявляющийся в замене аденина (А) на гуанин (G), что приводит к нарушению метаболического пути превращения гомоцистеина, и его содержание в плазме крови увеличивается (гипергомоцистеинемия). Гипергомоцистеинемия увеличивает вероятность атеросклероза, тромбоза, атеротромбоза. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к повреждению эндотелияи и запускает прогрессирующий атеросклеротический рост.

Метионин-синтаза редуктаза (MTRR) - присутствие в генотипе аллеля G гена MTRR может также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях.

Точечная мутация 4G/5G в гене PAI-I – генетический маркер повышения уровня PAI-I, белка - ингибитора тканевого активатора плазминогена I, высокий уровень которого ассоциируется с риском артериальных тромбозов вследствие ингибирования фибринолиза, неблагоприятным тяжелым течением ИБС. Распространенность данного полиморфизма гена в популяции высока и составляет примерно 30-50%.

Таким образом, по результатам проведенного генетического исследования у данного пациента имеется генетически доказанная тромбофилия.

Клинический диагноз пациента С.:

Основное заболевание: ИБС - стенокардия II ФК. Постинфарктный кардиосклероз (острый ИМ от 26.04.15 без Q-зубца, с локализацией поражения передней стенки ЛЖ без элевации сегмента ST, ФВ 60%, зон нарушения локальной проводимости не выявлено; острый ИМ от 03.05.2015 без Q-зубца, с прежней ЭКГ-картиной, ФВ 39%, появление зон гипокинеза базального, среднего, верхушечного сегмента межжелудочковой перегородки; бессимптомный ИМ от 29.09.2015 без Q-зубца, с локализацией поражения передней и боковой стенок ЛЖ, без подъема сегмента ST; формирование хронической аневризмы ЛЖ от 23.04.2018). Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: ТБАП и стентирование ПМЖА (стеноз 90%) и ПКА (стеноз 80%) от 26.04.15; механическая реканализация, ТБАП и стентирование ПМЖА (рестеноз 85%) от 03.05.15; рестентирование ПМЖА от 29.09.15 (50% стеноз). Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь II ст, 3 ст., риск ССО 4. Гиперлипидемия 2а типа. Осложнения: нарушения проводимости – блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Хроническая сердечная недостаточность с низкой ФВЛЖ, стадия IIa, II ФК (NYHA). Сопутствующие заболевания: Атеросклероз аорты. Наследственная полигенная тромбофилия.

Выписывается в удовлетворительном состоянии под наблюдение терапевта, кардиолога с рекомендациями: соблюдение режима труда и отдыха, соблюдение диеты с ограничением поваренной соли, животных жиров, ограничение физических нагрузок. Рекомендованная медикаментозная терапия: Бисопролол 2,5мг/сут, Периндоприл 2,5мг/сут, проведена смена гипролипидемического препарата на Розувастатин 20мг/сут, Пантопразол  20мг/сут; согласно Европейским рекомендациям по антитромботической терапии у больных ИБС 2017 года [2] и с учетом доказанной тромбофилии проведена коррекция терапии в виде комбинации Ацетилсалициловая кислота 100мг/сут + Ривароксабан 2,5мг 2 раза в день. Данная терапия согласована с гематологом.

Заключение. Исследование полиморфных вариантов генов системы гемостаза необходимо проводить всем пациентам, особенно молодого возраста, с рецидивирующими тромботическими осложнениями различной локализации с целью верификации врожденной тромбофилии и составления персональной схемы лечения имеющегося заболевания, профилактики развития тромбоэмболических осложнений, а также рецидивов тромботических эпизодов. Кроме того, целесообразно проводить генотипирование родственникам пациентов, страдающих тяжелыми, рецидивирующими формами тромбоэмболических осложнений, для составления индивидуального плана профилактических мероприятий.