Хронический лимфолейкоз - одна из самых распространенных форм лейкозов у взрослых. Современные подходы к химеотерапии

Аннотация. Данная статья рассматривает патогенез, принципы распределения пациентов на группы и, соответственно, особенности лечения пациентов из каждой группы, страдающих хроническим B-клеточным лимфолейкозом, одной из самых распространенных форм лейкозов у взрослых. В статье приведен клинический случай больной хроническим лимфолейкозом.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, онкология, моноклональные антитела.

Хронический лимфолекйкоз – B-клеточный хронический лимфолейкоз или лимфома из малых лимфоцитов, представляющий из себя единую опухоль. Отличие двух форм заключается в том, что при хроническом лимфолейкозе в крови имеется значительный лимфоцитоз (больше 5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при лимфоме из малых лимфоцитов (ЛМЛ) клинически манифестного лимфоцитоза нет, несмотря на поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга [11].

Хронический лимфоцитарный лейкоз представляет из себя злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется накоплением атипичных зрелых CD5/CD19/CD23-положительных В-лимфоцитов, локализующихся в основном в крови, климфатических узлах, костном мозге, печени и селезенки.

Этиология ХЛЛ неизвестна, придается некоторое значение роли ретровирусам, а также генетическим факторам.

Патогенез заболевание обусловлен пролиферацией клона трансформированноых B-лимфоцитов, вследствие чего происходит увеличение лимфатических узлов и других лимфоидных органов, а также активная инфильтрация этими клонами красного костного мозга и вытеснение ими нормального кроветворения [10].

Хронический лейкоз наиболее распространенный вид лейкоза у взрослых. В странах Европы его частота встречаемости составляет 4:100 000 в год. У лиц старше 80 лет она составляет более 30:100 000 в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в странах Европы – 69 лет. Значительно реже частота встречаемости в азиатских странах. Также ХЛЛ выявляется реже в Российской Федерации, и медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года, что связано с меньшей продолжительностью жизни граждан России.

ХЛЛ классифицируют в зависимости от стадии (от I до III), по характеру лимфаденопатии, по наличию или отсутствию цитогенетических нарушений, аутоимунных осложнений и по группе риска. В настоящем наиболее применимой является классификация по стадиям по Binet [8, 9].

Таблица 1.

Стадии ХЛЛ по Binet

Таким образом, диагноз ХЛЛ должен складываться из 5 составляющих:

1. Стадия по классификации Binet на текущих момент. Также рекомендуется отметить наличие массивной лимфаденопатии (размер более 5 см, образование конгломератов);
2. Указание на наличие высокого риска, в зависимости от наличия делеции 17p, мутации TP53). В случае обнаружения указывается высокий риск;
3. Информации о предшествующей терапии;
4. Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (первый, второй и т.д.), прогрессирование;
5. Осложнения [11].

Около 40% пациентов имеют медленно-прогрессирующий характер ХЛЛ, и их продолжительность жизни близка к общепопуляционной. У некоторых больных с данным течением ХЛЛ необходимость в лечении не возникает вообще, вследствие чего имеет место выжидаемое наблюдение до появления показаний к терапии. Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии следующих показаний:

1. Один или более симптомов интоксикации:

– потеря веса более 10% массы тела в течение 6 месяцев (без применения пациентом мер к похуданию);

– оценка общего состояния онкологического больного по шкале Карновского (ECOG) – 2 и более;

– ночные поты без признаков инфекции;

2. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения вследствие инфильтрации костного мозга;
3. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону;
4. Увеличение селезенки (> 6 см ниже реберной дуги);
5. Массивная и нарастающая лимфаденопатия;
6. Время удвоения лимфоцитов <6 месяцев [3, 5].

Выбор лечения у больных ХЛЛ основан на трех группах факторов:

1. Характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов отрицательного прогноза (делеция 17p, мутация TP53);
2. Состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевание, прогноз продолжительности жизни, не связанный с ХЛЛ;
3. Факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к препаратам, качество, продолжительность ответа на ранее проводившееся лечения, характер его токсичности [2, 6].

ХЛЛ в настоящее неизлечим. В большинстве случаев больные – пожилые люди, поэтому в большей мере определяют цели лечения возраст, тяжесть сопутствующих заболеваний, но не биологическая характеристика опухолевых клетов. Вследствие этого распределение пациентов на терапевтические группы основывается на соматическом статусе больных и коморбидности.

В клинической практике пациенты делятся на три группы ориентировочно, что имеет большое значение, так как это определяет цели лечения. У молодых людей с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, желательно молекулярной, поскольку именно такая тактика приводит к увеличению продолжительности жизни. В лечении людей преклонного возраста преследуется цель эффективного контроля над опухолью с избежанием неоправданной токсичностью. Лечение людей преклонного возраста с органной недостаточность имеет цель паллиативного характера [6].

Стандартом терапии первой линии у первой группы лиц с хорошим соматическим статусом является режим FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб).

В отношении лиц второй группы стандартом терапии является режим монотерапии хроламбуцилом. В нескольких исследованиях была доказана эффективность других режимов. Так, например, в одном из них добавление к монотерапии хлорамбицилу ритуксимаба позволило увеличить медиану выживаемости без прогрессии у лиц преклонного возраста с 18 до 24 мес [7].

Лица третьей группы имеют невысокую ожидаемую продолжительность жизни в связи с возрастом, органной недостаточностью и коморбидности. Выбор терапии определяется настоящей клинической ситуацией и должен быть наименее токсичным, что определяет паллиативный характер лечение.

Лечение больных с высоким риском ХЛЛ имеет особенности. Определение группы высокого риска складывается из следующих параметров:

1. Делеция 17p и/или мутация TP53 у больных, имеющих показания к началу терапии;
2. Прогрессирование на фоне режимов, включающих в себя флударабин (FC, FCR, FCM, FCM, FCMR), при условии, что лечение проводилось с соблюдением адекватных доз и сроков;
3. Рецедив, развивший в течение года от начала терапии флударабином, FC-режимом, другими режимами, не содержащих моноклональных антител; 
4. Рецидив, развившийся в течение двух лет от начала комбинированной иммунохимеотерапии [2, 4].

Рекомендации по терапии пациентов с высоким риском ХЛЛ:

1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показана для первичных пациентов с del(17p). Алемтузумаб и алемтузумаб-содержащие режимы индуцируют ремиссию перед ТГСК;
2. У больных с состоявшейся рефрактерностью без del(17p) могут применяться алемтузумаб- или бендамустим-содержащие режимы, R-HDMP, BR-режим;
3. Пациентам с состоявшейся рефрактерностью с del(17p) применяется терапия алемтузулабом или алемтузулаб-содержащих режимы. При массивной лимфаденопатии алемтузулаб комбинируется с высокими дозами кортикостероидов (CAM-Pred);
4. У пациентов с рефрактерностью к алкилирующим препаратам или к монотерапии флударабином без del(17p) применим режим FCR [1].

Клинический случай. В феврале 2015 года пациентке А. был проведен общий анализ крови (ОАК), в котором наблюдались значительные лейкоцитоз, повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов.

Таблица 2.

ОАК до начала лечения

Высокий лимфоцитоз был обусловлен значительным увеличением B- лимфоцитов в периферической крови (более 20000/мкл), в то время как для ХЛЛ характерно содержание B-лимфоцитов более 5000/мкл.

Гистологическое исследование мазка крови показало тельца Боткина-Гумпрехта, остатки разрушенных клеток лимфоидного ряда, «сплошь» в поле зрения.

В дополнение провелась стернальная пункция костного мозга, после получения результатов которой был поставлен диагноз хронический B-клеточный         лимфолейкоз.

Лечение началось на следующий день после постановке диагноза. Пациентка А. прошла 6 курсов химеотерапий, включающих в себя цитостатические препараты (антиметаболиты – флударабин, препараты алкилирующего действия – циклофосфамид), а также моноклональные антитела (алемтузумаб – моноклональное антитело против антигена лимфоцитов CD52, ритуксимаб – против антигена лимфоцитов CD20).

Проведенные режимы химеотерапий значительно улучшили качество b продолжительность жизни пациентки А., и спустя три года (15.02.19) повторно был проведен ОАК:

Таблица 3.

ОАК после проведенного лечения

Как видно, результаты ОАК, полученные после проведенного лечение, приближенны к норме: незначительная лейкопения, но абсолютное число лимфоцитов находится в пределах нормы.

В данный момент пациентка А. не проходит какое-либо лечение, и сейчас в ее отношении применима тактика выжидательного наблюдения до появлений показаний к последующей терапии. 

Таким образом, пациент, своевременно получивший лечение по поводу хронического B-клеточного лимфолейкоза, имеет значительные шансы повысить продолжительность и качество жизни.