Статья:

Хронический лимфолейкоз - одна из самых распространенных форм лейкозов у взрослых. Современные подходы к химеотерапии

Конференция: XIV Студенческая международная научно-практическая конференция «Естественные и медицинские науки. Студенческий научный форум»

Секция: Медицина и фармацевтика

Выходные данные
Кугушев Е.Э. Хронический лимфолейкоз - одна из самых распространенных форм лейкозов у взрослых. Современные подходы к химеотерапии // Естественные и медицинские науки. Студенческий научный форум: электр. сб. ст. по мат. XIV междунар. студ. науч.-практ. конф. № 3(14). URL: https://nauchforum.ru/archive/SNF_nature/3(14).pdf (дата обращения: 17.10.2019)
Лауреаты определены. Конференция завершена
Эта статья набрала 0 голосов
Мне нравится
Дипломы
лауреатов
Сертификаты
участников
Дипломы
лауреатов
Сертификаты
участников
на печатьскачать .pdfподелиться

Хронический лимфолейкоз - одна из самых распространенных форм лейкозов у взрослых. Современные подходы к химеотерапии

Кугушев Егор Эдуардович
студент ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, РФ, г. Пермь
Зуева Татьяна Витальевна
научный руководитель, канд. мед. наук, доцент ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, РФ, г. Пермь

 

Аннотация. Данная статья рассматривает патогенез, принципы распределения пациентов на группы и, соответственно, особенности лечения пациентов из каждой группы, страдающих хроническим B-клеточным лимфолейкозом, одной из самых распространенных форм лейкозов у взрослых. В статье приведен клинический случай больной хроническим лимфолейкозом.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, онкология, моноклональные антитела.

 

Хронический лимфолекйкоз – B-клеточный хронический лимфолейкоз или лимфома из малых лимфоцитов, представляющий из себя единую опухоль. Отличие двух форм заключается в том, что при хроническом лимфолейкозе в крови имеется значительный лимфоцитоз (больше 5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при лимфоме из малых лимфоцитов (ЛМЛ) клинически манифестного лимфоцитоза нет, несмотря на поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга [11].

Хронический лимфоцитарный лейкоз представляет из себя злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется накоплением атипичных зрелых CD5/CD19/CD23-положительных В-лимфоцитов, локализующихся в основном в крови, климфатических узлах, костном мозге, печени и селезенки.

Этиология ХЛЛ неизвестна, придается некоторое значение роли ретровирусам, а также генетическим факторам.

Патогенез заболевание обусловлен пролиферацией клона трансформированноых B-лимфоцитов, вследствие чего происходит увеличение лимфатических узлов и других лимфоидных органов, а также активная инфильтрация этими клонами красного костного мозга и вытеснение ими нормального кроветворения [10].

Хронический лейкоз наиболее распространенный вид лейкоза у взрослых. В странах Европы его частота встречаемости составляет 4:100 000 в год. У лиц старше 80 лет она составляет более 30:100 000 в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в странах Европы – 69 лет. Значительно реже частота встречаемости в азиатских странах. Также ХЛЛ выявляется реже в Российской Федерации, и медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года, что связано с меньшей продолжительностью жизни граждан России.

ХЛЛ классифицируют в зависимости от стадии (от I до III), по характеру лимфаденопатии, по наличию или отсутствию цитогенетических нарушений, аутоимунных осложнений и по группе риска. В настоящем наиболее применимой является классификация по стадиям по Binet [8, 9].

Таблица 1.

Стадии ХЛЛ по Binet

Стадия

Характеристика

Медиана выживаемости, мес.

% больных в дебюте

A

Hb > 100 г/л, тромбоциты > 100 x 109/л, поражено 3 и менее лимфатических областей*

> 120

60

B

Hb > 100 г/л, тромбоциты > 100 x 109/л, поражено более 3 лимфатических областей

62

30

C

Hb < 100 г/л, тромбоциты < 100 x 109

31

10

 

Таким образом, диагноз ХЛЛ должен складываться из 5 составляющих:

  1. Стадия по классификации Binet на текущих момент. Также рекомендуется отметить наличие массивной лимфаденопатии (размер более 5 см, образование конгломератов);
  2. Указание на наличие высокого риска, в зависимости от наличия делеции 17p, мутации TP53). В случае обнаружения указывается высокий риск;
  3. Информации о предшествующей терапии;
  4. Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (первый, второй и т.д.), прогрессирование;
  5. Осложнения [11].

Около 40% пациентов имеют медленно-прогрессирующий характер ХЛЛ, и их продолжительность жизни близка к общепопуляционной. У некоторых больных с данным течением ХЛЛ необходимость в лечении не возникает вообще, вследствие чего имеет место выжидаемое наблюдение до появления показаний к терапии. Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии следующих показаний:

  1. Один или более симптомов интоксикации:

– потеря веса более 10% массы тела в течение 6 месяцев (без применения пациентом мер к похуданию);

– оценка общего состояния онкологического больного по шкале Карновского (ECOG) – 2 и более;

– ночные поты без признаков инфекции;

  1. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения вследствие инфильтрации костного мозга;
  2. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону;
  3. Увеличение селезенки (> 6 см ниже реберной дуги);
  4. Массивная и нарастающая лимфаденопатия;
  5. Время удвоения лимфоцитов <6 месяцев [3, 5].

Выбор лечения у больных ХЛЛ основан на трех группах факторов:

  1. Характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов отрицательного прогноза (делеция 17p, мутация TP53);
  2. Состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевание, прогноз продолжительности жизни, не связанный с ХЛЛ;
  3. Факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к препаратам, качество, продолжительность ответа на ранее проводившееся лечения, характер его токсичности [2, 6].

ХЛЛ в настоящее неизлечим. В большинстве случаев больные – пожилые люди, поэтому в большей мере определяют цели лечения возраст, тяжесть сопутствующих заболеваний, но не биологическая характеристика опухолевых клетов. Вследствие этого распределение пациентов на терапевтические группы основывается на соматическом статусе больных и коморбидности.

В клинической практике пациенты делятся на три группы ориентировочно, что имеет большое значение, так как это определяет цели лечения. У молодых людей с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, желательно молекулярной, поскольку именно такая тактика приводит к увеличению продолжительности жизни. В лечении людей преклонного возраста преследуется цель эффективного контроля над опухолью с избежанием неоправданной токсичностью. Лечение людей преклонного возраста с органной недостаточность имеет цель паллиативного характера [6].

Стандартом терапии первой линии у первой группы лиц с хорошим соматическим статусом является режим FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб).

В отношении лиц второй группы стандартом терапии является режим монотерапии хроламбуцилом. В нескольких исследованиях была доказана эффективность других режимов. Так, например, в одном из них добавление к монотерапии хлорамбицилу ритуксимаба позволило увеличить медиану выживаемости без прогрессии у лиц преклонного возраста с 18 до 24 мес [7].

Лица третьей группы имеют невысокую ожидаемую продолжительность жизни в связи с возрастом, органной недостаточностью и коморбидности. Выбор терапии определяется настоящей клинической ситуацией и должен быть наименее токсичным, что определяет паллиативный характер лечение.

Лечение больных с высоким риском ХЛЛ имеет особенности. Определение группы высокого риска складывается из следующих параметров:

  1. Делеция 17p и/или мутация TP53 у больных, имеющих показания к началу терапии;
  2. Прогрессирование на фоне режимов, включающих в себя флударабин (FC, FCR, FCM, FCM, FCMR), при условии, что лечение проводилось с соблюдением адекватных доз и сроков;
  3. Рецедив, развивший в течение года от начала терапии флударабином, FC-режимом, другими режимами, не содержащих моноклональных антител; 
  4. Рецидив, развившийся в течение двух лет от начала комбинированной иммунохимеотерапии [2, 4].

Рекомендации по терапии пациентов с высоким риском ХЛЛ:

  1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показана для первичных пациентов с del(17p). Алемтузумаб и алемтузумаб-содержащие режимы индуцируют ремиссию перед ТГСК;
  2. У больных с состоявшейся рефрактерностью без del(17p) могут применяться алемтузумаб- или бендамустим-содержащие режимы, R-HDMP, BR-режим;
  3. Пациентам с состоявшейся рефрактерностью с del(17p) применяется терапия алемтузулабом или алемтузулаб-содержащих режимы. При массивной лимфаденопатии алемтузулаб комбинируется с высокими дозами кортикостероидов (CAM-Pred);
  4. У пациентов с рефрактерностью к алкилирующим препаратам или к монотерапии флударабином без del(17p) применим режим FCR [1].

Клинический случай. В феврале 2015 года пациентке А. был проведен общий анализ крови (ОАК), в котором наблюдались значительные лейкоцитоз, повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов.

Таблица 2.

ОАК до начала лечения

Эритроциты (×1012/л)

Гемоглобин (г/л)

Лейкоциты (×109/л)

Базофилы (%)

Эозинофилы (%)

Нейтрофилы

Лимфоциты (%)

Моноциты (%)

Тромбоциты (×109/л)

Юные (%)

Палочко-ядерные (%)

Сегменто-ядерные (%)

3,9

136

32

0

4

0

1

14

78

3

180

 

Высокий лимфоцитоз был обусловлен значительным увеличением B- лимфоцитов в периферической крови (более 20000/мкл), в то время как для ХЛЛ характерно содержание B-лимфоцитов более 5000/мкл.

Гистологическое исследование мазка крови показало тельца Боткина-Гумпрехта, остатки разрушенных клеток лимфоидного ряда, «сплошь» в поле зрения.

В дополнение провелась стернальная пункция костного мозга, после получения результатов которой был поставлен диагноз хронический B-клеточный         лимфолейкоз.

Лечение началось на следующий день после постановке диагноза. Пациентка А. прошла 6 курсов химеотерапий, включающих в себя цитостатические препараты (антиметаболиты – флударабин, препараты алкилирующего действия – циклофосфамид), а также моноклональные антитела (алемтузумаб – моноклональное антитело против антигена лимфоцитов CD52, ритуксимаб – против антигена лимфоцитов CD20).

Проведенные режимы химеотерапий значительно улучшили качество b продолжительность жизни пациентки А., и спустя три года (15.02.19) повторно был проведен ОАК:

Таблица 3.

ОАК после проведенного лечения

Эритроциты (×1012/л)

Гемоглобин (г/л)

Лейкоциты (×109/л)

Базофилы (%)

Эозинофилы (%)

Нейтрофилы

Лимфоциты (%)

Моноциты (%)

Тромбоциты (×109/л)

Юные (%)

Палочко-ядерные (%)

Сегменто-ядерные (%)

4,2

140

5,6

0

3

0

2

41

47

7

185

 

Как видно, результаты ОАК, полученные после проведенного лечение, приближенны к норме: незначительная лейкопения, но абсолютное число лимфоцитов находится в пределах нормы.

В данный момент пациентка А. не проходит какое-либо лечение, и сейчас в ее отношении применима тактика выжидательного наблюдения до появлений показаний к последующей терапии. 

Таким образом, пациент, своевременно получивший лечение по поводу хронического B-клеточного лимфолейкоза, имеет значительные шансы повысить продолжительность и качество жизни.

 

Список литературы:
1. Andrews, M. C., Wargo, J. A. Cancer Evolution during Immunotherapy / M. C. Andrews, J. A. Wargo // Cell – 2017. – Vol. 171. – P. 740-742.
2. Asnani, M., Exons of Leukemia Suppressor Genes: Creative Assembly Required / M. Asnani, A. Thomas-Tikhonenko // Trends in Cancer – 2018. – Vol. 4. – P. 796-798. 
3. Jost, M., Combined CRISPRi/a-Based Chemical Genetic Screens Reveal that Rigosertib Is a Microtubule-Destabilizing Agent / M. Jost, Y. Chen [et al] // Molecular Cell – 2017. – Vol. 68. – P. 210-223. 
4. Nakagawa, M., Targeting the HTLV-I-Regulated BATF3/IRF4 Transcriptional Network in Adult T Cell Leukemia/Lymphoma / M. Nakagawa, A. L. Shaffer III [et al] // Cancer Cell – 2018. – Vol. 34. – P. 286-297. 
5. Nguyen. P., LYN Kinase in the Tumor Microenvironment Is Essential for the Progression of Chronic Lymphocytic Leukemia / P. Nguyen, O. Fedorchenko [et al] // Cancer Cell – 2016. – Vol. 30. – P. 610-622.
6. Pan, R., Synthetic Lethality of Combined Bcl-2 Inhibition and p53 Activation in AML: Mechanisms and Superior Antileukemic Efficacy / R. Pan, V. Ruvolo [et al] // Molecular cell – 2017. – Vol. 38. – P. 748-760. 
7. Puisieux, A., Cellular Pliancy and the Multistep Process of Tumorigenesis / A. Puisieux, R. M. Pommier [et al] // Cancer Cell – 2018. – Vol. 33. – P. 164-172.
8. ten Hacken, E., SnapShot: Chronic Lymphocytic Leukemia, / E. ten Hacken, R. Guièze [et al] // Cancer Cell – 2017. – Vol. 32. – P. 716.
9. Yin, S., A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion / S. Yin, R. G. Gambe [et al] // Cancer Cell – 2019. – Vol. 35. – P. 283-296.
10. Кугушев, Е. Э., Самообеспечение митогенными сигналами и особенности механизмов их переносов в раковых клетках в процессе канцерогенеза / Е. Э. Кугушев, О. В. Лебединская // Молоденжный научный форум: естественные и медицинские науки – 2017. – 3(42). – с. 48-55.
11. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Российское профессиональное общество онкогематологов [под руководством проф. И. В. Поддубной, проф. В. Г. Савченко] // 2016. – 420 с.