Патогенез клинических проявлений болезни Крона

Болезнь Крона (БК) – это хроническое иммунноопосредованное воспалительное заболевание кишечника с вовлечением в патологический процесс всех слоев стенки кишки, характеризующееся сегментарным поражением различных отделов пищеварительного тракта с образованием свищей и абсцессов, стенозированием пораженных участков кишки и многообразными кишечными, внекишечными проявлениями и осложнениями^[1]. БК была впервые описана группой авторов (B.B. Crohn, L. Ginzburg, G.D. Oppenheimer) в статье, опубликованной в 1932 г. под названием «Региональный илеит». Согласно данным обзора, проведенного в 2015 г Benchimol E.I с соавторами отмечается устойчивый рост заболеваемости с 1950 по 2013 года. Распространенность БК варьирует в разных странах, достигая 146 больных на 100 тыс. населения в Северной Европе и США. В России она  не превышает 3,5 больных на 100 тыс. населения, из них 25% составляют дети^[2].

Сегодня в России врачи-педиатры, терапевты не всегда имеют достаточно знаний для диагностики данного воспалительного заболевания кишечника, в связи, с чем замедляется процесс постановки диагноза и, соответственно, лечение больного. Хотя ключевым моментом для выбора алгоритма действий врача является знание патогенеза БК и вытекающих из него клинических признаков, жалоб больного.

Этиология зависит от генетической предрасположенности данного воспалительного заболевания, ген CARD15/NOD2 ведет к развитию БК. Активизация CARD15 происходит под воздействием компонентов бактериальной стенки. Фактором развития является несовершенство слизистого барьера кишечника и кишечное микроокружение. Влияние одного из факторов  вызывает иммунную реакцию, повреждаются клетки пищеварительного тракта, что приводит к развитию воспаления, возникает дополнительный иммунный ответ^[2]. В слизистой оболочке кишечника увеличено количество IgG–продуцирующих клеток. Повышение синтеза IgG–антитела приводит к активизации вторичных факторов воспаления, синтезу цитокинов, что приводит к деструкции кишечной стенки. При БК преобладает Th1–тип ответа лимфоцитов, секретирующих провоспалительные цитокины (IL–2 и IFN–g). Воспалительный процесс начинается в подслизистом слое и распространяется на все слои кишечной стенки, это и есть признак БК. Другим признаком является формирование эпителиоидных гранулем, состоящих из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток типа Пирогова–Лангханса, выявленных у 40–60% больных^[2]. На ранних стадиях развития заболевания характерны отек, инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками подслизистого слоя. Присоединяющееся изъязвление эпителия сопровождается привлечением в очаг воспаления нейтрофилов. Неравномерная плотность инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки является закономерной при БК. Лимфоидные фолликулы нагнаиваются и изъязвляются. Язвы чаще бывают глубокие и узкие, обычно ориентированные вдоль или поперек оси кишки. Они могут проникать до субсерозного слоя и окружающей клетчатки, с формированием свищей и спаек с соседними органами.

Клиническими проявлениями при БК чаще являются кишечные симптомы: диарея или запоры с примесью крови, слизи и гноя в кале; тенезмы и императивные позывы на дефекацию; ночная дефекация; боль в животе^[3]. Системными проявлениями являются лихорадка, слабость, потеря веса, вздутие живота, диспепсические расстройства, задержка роста у детей. У 25% больных БК наблюдаются внекишечные проявления, которые включают в себя поражения суставов, сосудов и кожи^[2].

Патогенез диареи: При БК повреждаются эпителиальные клетки кишечника и под действием патогенного фактора утрачиваются плотные межклеточные контакты между соседними энтероцитами. Возникает хроническая экссудативная диарея^[1], так как в каловых массах обнаруживается примесь крови и высокое содержание полиморфноядерных нейтрофилов. Симптомы продолжаются более 4 недель, что может приводить к покраснению, мацерации кожи и образованию трещин в перианальной области. Из кровеносных и лимфатических сосудов в просвет кишечника начинают проникать вода, электролиты, белки и иногда – эритроциты и лейкоциты. Для БК характерная ночная диарея, больные могут страдать недержанием кала, что связано с поражением сфинктера заднего прохода и общей слабостью. Императивные позывы на дефекацию обусловлены потерей растяжимости и резервуарной способности воспаленной прямой кишки^[1].

Патогенез тенезмов и запоров: В результате воспалительной реакции в сигмовидной кишке происходи приток экссудата, с образованием отеков и растяжением стенки кишки. Вследствие чего происходит сдавление и раздражение нервных окончаний толстого кишечника. Повышенная афферентация приводит к появлению тенезмов — постоянных, режущих, тянущих болей в области прямой кишки, без выделения кала. Они встречаются при раздражении интрамуральных нервных сплетений толстого кишечника при сигмоидите^[3]. Этот отдел отвечает за всасывание питательных веществ: электролитов, глюкозы, воды, кислот и витаминов, которые образуются из переваренной тонким кишечником пищи. В этой же части кишечника формируются каловые массы. Однако вследствие нарушения этих функций сигмовидной кишки возникают запоры.

Патогенез боли в животе: При БК  поражаются любые отделы пищеварительного тракта и затрагиваются все слои стенки кишечника. Болевые рецепторы полых органов брюшной полости локализуются в мышечной оболочке их стенок. Следовательно, происходит спазм или растяжение гладкой мускулатуры стенок полых органов, натяжение их связочного аппарата, капсулы органа и выводных протоков; перфорация полого органа; гипоксия и ишемия органов брюшной полости, что приводит к интраабдоминальным болям в животе.

Патогенез вздутия живота: При БК происходит некротизация стенки кишечника и разрушение энтероцитов, а это, в свою очередь, питательная среда для патогенных микроорганизмов. В процессе своей жизнедеятельности микроорганизмы выделяют углекислый газ (СО2), водород (Н2), метан (СН4), сероводород (Н2S), аммиак (NH3), что способствует повышенному газообразованию и вздутию кишечника.

Патогенез лихорадки: Как было сказано, при БК происходит разрушение энтероцитов кишечника. В ответ на повреждение клеток стенки кишечника в очаг воспаления устремляются фагоциты, которые выделяют пирогенны. С током крови они попадают в центр терморегуляции – гипоталамус, где, воздействуя на холодовые рецепторы, активируют фосфолипазу А2. В результате нескольких реакций происходит понижение порога чувствительности рецепторов, и нормальная температура крови воспринимается рецепторами, как пониженная. Активируются нейроны в задней доле гипоталамуса, где повышаются процессы теплопродукции и снижаются механизмы теплоотдачи, возникает лихорадка.

Патогенез слабости, потери веса: При БК происходит поражение клеток кишечника, нарушается синтез макроэргов, питание и функции клеток.  Вследствие этого процессы катаболизма преобладают над процессами анаболизма. Организм истощается, возникает слабость и потеря веса.

Патогенез задержки физического развития: Нарушение роста тесно связано с нарушением минерализации костной ткани у детей. Патогенез связан с особенностью диеты (ограничение молочных продуктов – основного источника кальция), нарушение метаболизма витамина D при поражении печени, подавление активности остеобластов провоспалительными цитокинами, дефицит половых гормонов, сниженная физическая активность, применение ГКС – всё это приводит к задержке физического развития^[4].

Патогенез диспепсических расстройств: Рвота при БК связана с поступлением рвотных стимулов непосредственно в рвотный центр в ретикулярной формации. Импульс от желудочно-кишечного тракта идет по афферентным вагусным и симпатическим волокнам. Двигательные импульсы от рвотного центра идут к диафрагме по диафрагмальным нервам, к межреберным и брюшным мышцам по спинномозговым нервам, а к гортани, глотке, пищеводу и желудку – по блуждающим нервам. При возбуждении хеморецепторной триггерной зоной возникает рвота^[3].

Патогенез поражения суставов: При БК повышается проницаемость стенки кишечника, в результате чего в кровь попадают компоненты оболочки стенок бактерий. Эти компоненты выступают в качестве пептидных антигенов, способных приводить к развитию артритов^[4]. Связываясь с молекулами комплексов гистосовместимости и, активируя в дальнейшем Т-лимфоциты, пептиды приводят к возникновению воспаления суставов.

Патогенез поражения сосудов и кожи: заключается в гипераллергической реакции организма в ответ на этиологические факторы, аутоиммунной реакции антиген-антитело (в том числе к сосудистой стенке), формировании иммунных комплексов. Клетки эндотелия имеют рецепторы для Fc-фрагмента IgG и первой фракции комплемента Clq, что облегчает взаимодействие иммунных комплексов с сосудистой стенкой. Иммунные комплексы откладываются в сосудистой стенке, что приводит к развитию в ней иммунного воспаления^[4]. Сформировавшиеся иммунные комплексы активируют комплемент, из-за чего происходит повреждение сосудов, а также образование хемотаксических веществ, которые привлекают в очаг поражения нейтрофилы. Они фагоцитируют иммунные комплексы, однако, при этом происходит выделение лизосомальных протеолитических ферментов, повреждающих структуры сосудистой стенки. Нейтрофилы способны прилипать к эндотелию и выделять в присутствии комплемента активированные кислородные радикалы, усугубляющие повреждения сосудов. Также усиливается выделение эндотелием факторов, способствующих свёртыванию крови и тромбообразованию в воспалённом сосуде. Следовательно, поражаются сосуды и появляются изменения в кожи.

Проблема установления связи патогенеза и клинических проявлений при БК является актуальной в наше время: наблюдается рост воспалительных заболеваний кишечника, его омоложение (даже с рождения). В то же время основные этиологические факторы так и остаются неизвестными. Поэтому главной задачей врача остаются ранее выявление БК и своевременное адекватное лечение, что невозможно без представления связи  патологических процессов с клинической картиной БК.