ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНОЙ 3-ГИДРОКСИАЦИЛ-КОА-ДЕГИДРОГЕНАЗЫ (LCHAD)

Аннотация. Длинноцепочечная 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа (LCHAD) представляет собой одну из трех ферментативных активностей, составляющих трифункциональный белок внутренней митохондриальной мембраны. Двумя другими видами активности белка являются 2-еноилкофермент А (КоА) гидратаза (LCEH) и длинноцепочечная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (LCKT). Белок представляет собой октамер, состоящий из 4 альфа-субъединиц, которые содержат активности LCEH и LCHAD, и 4 бета-субъединиц, которые содержат активность LCKT. В данной статеь рассматривается дефицит LCHAD представляет собой тяжелое нарушение окисления жирных кислот, которое при отсутствии лечения приводит к летальному исходу.  Младенцы с дефицитом LCHAD, который наследуется как аутосомно-рецессивный признак, проявляются в младенчестве с острой гипокетотической гипогликемией.  Эти эпизоды обычно появляются впервые после голодания, что обычно происходит на фоне интеркуррентного заболевания с рвотой.

Ключевые слова: 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа; дефицит; митохондриальное бета-окисление жирных кислот; гипогликемия

Пациенты с дефицитом LCHAD могут иметь нормальный рост и развитие при раннем соответствующем лечении. [1] Оценка дефицита LCHAD может проводиться амбулаторно с определением профиля ацилкарнитина, свободных жирных кислот в сыворотке и органических кислот в моче; однако у пациентов, у которых на момент обследования не имеется симптомов, аномалий может и не быть. Если существует высокий индекс подозрения на основании анамнеза, может быть выполнена биопсия кожи для изучения окисления жирных кислот в фибробластах. Однако доступность исследований ДНК (например, секвенирование и сравнительная геномная гибридизация на основе олигонуклеотидов [CGH]) может заменить необходимость начинать с исследований окисления жирных кислот в культивируемых фибробластах. В случаях острой декомпенсации с неподтвержденным диагнозом образцы собирают во время острого эпизода, пока гипогликемия корригируется. Если у пациента имеется острая гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия, основной целью является обеспечение достаточного потребления энергии путем внутривенных вливаний глюкозы.

Лечение пораженных пациентов направлено на отказ от голодания. Большинству пациентов также дают сырой кукурузный крахмал и триглицерид со средней длиной цепи в виде добавок, чтобы еще больше снизить воздействие голодания. Пероральный прием этилового эфира докозагексановой кислоты (ДГК) может рассматриваться как для улучшения зрительной функции. Обычно рекомендуется диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов с ограниченным потреблением длинноцепочечных жирных кислот (10% от общей энергии). Однако было показано, что краткосрочные высокобелковые диеты безопасны и хорошо переносятся детьми с избыточной массой тела и ожирением с дефицитом LCAD. Эти пациенты лучше перенесли снижение потребления энергии и увеличения расхода энергии по сравнению со стандартной диетой с высоким содержанием углеводов. [2] Известно, что добавление лечения триглицеридами средней цепи (MCT) (обеспечивающее 10-20% потребности в энергии) полезно для улучшения дикарбоновой ацидурии и нормализации уровня длинноцепочечных ацилкарнитинов в плазме. Координация приема МСТ (0,5 г на кг безжировой массы тела) с периодами повышенной активности может улучшить метаболический контроль у детей с LCHAD и дефицитом трифункционального белка после физических упражнений. Добавки с растительными маслами, как часть 10% общего потребления длинноцепочечных жирных кислот, обеспечивают незаменимые жирные кислоты (например, линолевую кислоту, линоленовую кислоту) и предотвращают заболевания сетчатки, периферическую невропатию, ограничение роста и дерматит. [3] Использование масла льна/грецкого ореха (содержащего наименьшее количество заменимых жирных кислот) по сравнению с маслом канолы может уменьшить накопление специфических для заболевания промежуточных соединений ацил-КоА, предотвращая периферическую невропатию. [4]

Предотвращение голодания с частыми кормлениями имеет решающее значение. Добавка DHA (100 мг/день), так как в некоторых отчетах продемонстрировано улучшение зрительной функции при приеме добавки. Необходим ежедневный прием поливитаминов и минералов, включающих все жирорастворимые витамины. Добавки с триглицеридом гептаноата (C7) были оценены на предмет других дефектов окисления длинноцепочечных жирных кислот, и было высказано предположение, что они потенциально полезны при дефиците LCHAD; однако это преимущество не было четко доказано. Поскольку частота ожирения и избыточной массы тела среди детей с LCHAD или дефицитом трифункционального белка увеличивается, диета с высоким содержанием белка и меньшим содержанием углеводов может помочь снизить общее потребление энергии и поддерживать хороший метаболический контроль. Однако необходимы долгосрочные исследования, чтобы определить, снижают ли диеты с высоким содержанием белка риск избыточного веса и ожирения.

Рекомендуется умеренная активность пациентам с повышенным риском развития рабдомиолиза и миоглобинурии.  Координация приема МСТ с периодами повышенной активности может улучшить метаболический контроль после тренировки. [5] Рекомендуется избегать напряженной физической активности и поддерживать адекватное потребление жидкости для предотвращения обезвоживания при физической активности. Рекомендуется также ограничение активности при наличии кардиомиопатии.

Скрининг на дефицит LCHAD следует проводить у новорожденных от матерей с осложнениями со стороны печени во время беременности, такими как острая жировая дистрофия печени беременных или тяжелая гемолитическая анемия, повышенный уровень печеночных ферментов, синдром низкого количества тромбоцитов (HELLP).

Дальнейшее амбулаторное лечение

Необходимо лечить инфекции и лихорадку, чтобы предотвратить катаболическое состояние. Тщательно соблюдать диету в отношении избегания голодания, соблюдения диеты с ограничением жиров, добавления сырого кукурузного крахмала и потребления масла триглицеридов со средней длиной цепи (MCT). Контролировать уровень карнитина и определить, требуется ли добавка карнитина. Направить пациента на офтальмологическое обследование по поводу возможной пигментной ретинопатии. Все эти субъекты должны пройти базовое офтальмологическое обследование в течение первого месяца после постановки диагноза и ежегодные последующие наблюдения. Необходимо провести фотографирование глазного дна и повторные электроретинографические исследования. Проводить неврологическое обследование с исследованием нервной проводимости для оценки возможной периферической невропатии.

Дальнейшее стационарное лечение

Принимать пациентов с дефицитом LCHAD для лечения острой гипокетотической гипогликемической энцефалопатии. Декстроза (10%) со скоростью 10 мг/кг/мин или выше может потребоваться для достижения нормогликемии. Не оценивать скорость внутривенной инфузии глюкозы только по уровню глюкозы в крови. В принципе, использовать внутривенный карнитин только в случаях подтвержденного тяжелого вторичного дефицита карнитина. Терапия карнитином при нарушениях окисления длинноцепочечных жирных кислот находится под вопросом, поскольку она способствует образованию длинноцепочечных ацилкарнитинов, а эти ацилкарнитины могут вызывать желудочковый аритмогенез. Тщательно контролировать трансаминазы печени, поскольку острая печеночная дисфункция может сопровождаться метаболическими кризами. Направить пациента для лечения быстроразвивающейся кардиомиопатии, которая может быть связана или не связана с гипогликемическими кризами.

Несколько новых методов лечения [6] в настоящее время находятся в стадии разработки, а именно:

Заместительная терапия кетоновыми телами показала положительное влияние на многочисленные симптомы LCHADD, включая моторное развитие, размер печени и лейкодистрофию.

Тригептаноин улучшает биохимические нарушения, кардиомиопатию и гипогликемию у пациентов с дефицитом LCHAD.

Другие потенциальные методы лечения включают генную терапию и безафибраты, последний из которых способствует транскрипции генов окисления жирных кислот.

L-карнитин в высоких дозах корректирует метаболические нарушения и гипокарнитинемию, присутствующие в случаях дефицита LCHAD. Это может быть важно для конъюгации и выведения жирных кислот, для усиления выведения токсических метаболитов и образования свободного КоА; однако следует использовать с особой осторожностью во время острых метаболических кризисов.

Левокарнитин (Карнитор). Производное аминокислоты, синтезированное из метионина и лизина, необходимое для энергетического обмена. Может способствовать выведению избытка жирных кислот у пациентов с дефектами метаболизма жирных кислот или специфическими органическими ацидопатиями, которые биоаккумулируют сложные эфиры ацил-КоА. Нормальные уровни наблюдаются в печени, незначительное повышение происходит в скелетных мышцах. Высокие дозы способны восстановить уровень свободного карнитина в плазме до нормы, и у многих пациентов эта терапия улучшает состояние; однако концентрация длинноцепочечных ацилкарнитинов увеличивается, что может быть вредным и вызывать серьезные сердечные аритмии при фульминантных кризах.

Использование при нарушениях окисления длинноцепочечных жирных кислот (например, дефицит LCHAD, дефицит MTP) является предметом постоянных дискуссий, в основном во время острых фульминантных кризов, когда он усиливает образование длинноцепочечных ацилкарнитинов, которые могут вызывать желудочковый аритмогенез.