Несовершенный остеогенез: современное представление о проблеме. Клинический случай несовершенного остеогенеза 1 типа

Несовершенный остеогенез - это группа заболеваний соединительной ткани и скелета, обусловленных генетическим дефектом, приводящим к нарушению синтеза коллагена 1 типа и как следствие нарушению построения костного матрикса. Ведущим клиническим проявлением данного заболевания являются множественные переломы, возникающие как при незначительном по своей силе механическом воздействии на костную ткань, так и в условиях повседневной нагрузки.

Актуальность.

Несовершенный остеогенез (НО) – генетически обусловленное заболевание. В результате мутации в генах COL1A1 и COL1A2 (90% случаев), нарушается синтез коллагена 1 типа, который является основополагающим белком для построения костной ткани. Пациенты, страдающие НО, имеют дефекты в строении кости, что обуславливает их большую ломкость и  более часто возникающие переломы, в том числе спонтанно.

Данная патология является относительно часто встречающейся. По данным Orphanet распространенность составляет 1-10000/1-20000 населения. На конец 2014 года по данным Министерства здравоохранения РФ количество пациентов с несовершенным остеогенезом в России составило: 221 взрослых и 392 ребенка. На июнь 2015 года в федеральном регистре был зарегистрирован 421 случай  НО в РФ. С одинаковой частотой заболевание выявляется у мальчиков и девочек, а так же у представителей различных рас.

Стоит учитывать тот факт, что имеются формы заболевания никак не проявляющие себя клинически, а так же имеются случай внутриутробной гибели плода с НО - данные случае не учитываются в общей статистике, следовательно, реальная заболеваемость НО может быть выше.

У людей с данной патологией переломы возникают как вследствие воздействия слабого по своей силе механического воздействия (несоответствие повреждения приложенной силе), так и возникают спонтанно при тяжелых формах заболевания.

Так как переломы могут возникать достаточно часто, а так же у данных пациентов имеется патология не только костной, но и хрящевой ткани и других тканей, которые в своей структуре имеют коллаген 1 типа, то часто возникают деформации костей и скелета в общем. Деформации различны по своей выраженности и могут быть как клинически не значимы, так и приводить к инвалидизации пациентов и утрате у них не только работоспособности, но и возможности самообслуживания.

Таким образом, суммируя вышесказанное - НО является заболеванием, требующим внимания врачей всех специальностей, особенно в педиатрической практике.

Необходимо иметь представление о сущности заболевания и быть осведомленным о наличии патологии у каждого конкретного пациента для составления программы профилактики и реабилитации, которые должны быть максимально персонализированы, иметь представление о подходах к лечению НО на современном этапе для того чтобы по возможности предотвратить неблагоприятные последствия.

Заболевание известно с глубокой древности, но истинное представление о процессах, приводящих к его развитию, появилось относительно недавно.

Так,  при раскопках в Египте, была обнаружена мумия, у которой имелись признаки НО (череп был уплощен по вертикальной оси и расширен в поперечной что характерно для деформации по типу шотландской шляпы (tam-O-shanter deformity – деформация черепа, при которой он по форме напоминает национальный шотландский головной убор), кости были истончены, так же имел место несовершенный дентиогенез).

Множество ученых высказывали свои предположения о природе НО. Lusitans в 1637 г., он описал случай рождения ребенка с переломами и «мягкими» конечностями, но посчитал, что это случай внутриутробного рахита и не выделил отдельной нозологии.

В 1788 г. Parrot предположил, что причиной патологии является не внутриутробный рахит, а врожденный сифилис или ахондроплазия. В 1825 г. Lobstein предложил выделить отдельную нозологию – остеопсатироз, которой он посвятил главу в своем трактате по патологической анатомии. Vrolik в 1849г. предложил название «несовершенное остеообразование», именно он ввел термин «osteogenesis imperfecta» и высказал предположение о том, что данная патология не является частным случаем врожденного рахита. В 1910 г. Шенк провел дифференциальную диагностику между несовершенным остеогенезом и хондродистрофией и доказал предположение Вролика.

Наши отечественные ученые так же занимались исследованием данной патологии. В 1899 г. В.Заренин в своей работе «К вопросу о хрупкости костей» категорически отрицал роль врожденного сифилиса в развитии у детей множественных переломов. В 1916 г. В.П.Жуковский и Г.А.Соколов исследовали микроскопически структуру костной ткани у детей с множественными переломами и выявили, что у них имело место снижение функции остеобластов и их недоразвитие.

Высказывалось множество предположений о природе заболевания, считалось, что патология возникает при неблагоприятном воздействии на плод с 6 по 11 неделю эмбриогенеза, что при данной патологии имеется чрезмерная активность остеокластов, предполагалось, так же связывали наличие данной патологии с пороком развития надкостницы.

На современном этапе изучения заболевания было выявлено, что развитие обусловлено мутацией в генах, кодирующих синтез коллагена 1 типа и в зависимости от гена, в котором произошла мутация, а так же от вида произошедшей мутации (известно более 200 мутаций, приводящих к развитию НО) выделяются различные типы заболевания.

В большинстве случаев развитие заболевания обусловлено мутацией генов COL1A1 и COL1A2, которые кодируют α1 и α2 цепи коллагена соответственно. В результате мутации синтез коллагена может останавливаться на различных этапах, либо полностью извращаться, что приводит к изменению пространственной структуры коллагена и обуславливает нарушение строения костного матрикса.

При исследовании микропрепаратов было выявлено нормальное количество остеокластов и остеобластов, но были выявлены изменения непосредственно в костном матриксе – трабекулы неорганизованны и истончены.

При электронной микроскопии обнаружились дефектные остеобласты, имеющие расширенный ЭПР, что может быть обусловлено избыточным накоплением молекул проколлагена.

Коллагенновые фибриллы по сравнению с нормальными уменьшены в диаметре.  «Дефектный» коллаген имеет более низкую устойчивость к механическим воздействиям, что обуславливает легкость появления переломов у пациентов при воздействии механической силы. Внутри кости у пациентов имеется высокое физическое напряжение, что обуславливает процессы местного ремоделирования.

Дефекты коллагена в зависимости от мутации гена (выделено 9 генов, мутации которых обуславливают развитие заболевания) подразделяются на качественные и количественные.

При этом качественные дефекты могут иметь малые клинические проявления, в то время как количественные дефекты коллагена обуславливают более тяжелую клиническую картину заболевания.

Клинический случай

Девочка Н. 2016 года рождения, роды в областном перинатальном центре города Ярославля. Ребенок от VI беременности (исход предыдущих беременностей – 5 медицинских абортов по показаниям со стороны женщины), протекавшей с угрозой прерывания в 22 недели на фоне анемии. У матери хронический гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность 1 степени (креатитинин более 200 мкмоль/л), миопия, фиброаденома. У отца несовершенный остеогенез.

Роды 1 в срок 28 недель 3 дня, экстренное кесарево сечение в связи внутриутробной задержкой роста плода с выраженными нарушениями фетоплацентарного кровообращения. Околоплодные воды светлые, маловодие. По данным УЗИ-иследования до родов: врожденная аномалия развития плода – укорочение и искривление бедренных костей.

Масса при рождении 730 гр., длина 32 см., окружность головы 24 см., окружность грудной клетки 21 см.

Оценка по шкале Апгар 5/7 баллов.

При рождении проведена первичная реанимация: продленное раздувание легких, на 2 минуте ИВЛ маской в течении 1 минуты, далее NCPAP, неинвазивное введение сурфактанта 120 мг.

До 1 месяца 27 дней находилась в отделении реанимации новорожденных по тяжести состояния, обусловленного дыхательной недостаточностью, выраженной незрелостью.

С рождения отмечаются деформации левой плечевой кости, левой бедренной кости, что говорит о консолидированных внутриутробных переломах. За время курации в ОРИТН в возрасте 1,5 месяцев спонтанные переломы левой плечевой кости, правой и левой большеберцовых костей. Консультирована ортопедом -  выставлен диагноз несовершенного остеогенеза.

В возрасте 1 месяца 27 дней была переведена в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей. За время пребывания в ОПННД переломов не наблюдалось. Аудискрининг прошел слева/справа.

Проведенные обследования:

1 месяц 18 дней. Паратиреоидный гормон 12,18 (норма 3,6-32), Витамин Д 22,31(норма 30-100) в динамике через 2 месяца Витамин Д 179,3.

Консультирована ортопедом в возрасте 1 месяца 19 дней:  несовершенный остеогенез. Рекомендовано: консультация генетика, рентген-контроль, консультация в институте им.Турнера, наблюдение ортопеда.

Данные рентгенологического обследования в возрасте:

1 месяц 20 дней: определяются косые переломы средней трети левой плечевой кости правой и левой большеберцовых и малоберцовых костей. Подозрение на перелом средней трети правой бедренной кости.

1 месяц 26 дней: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, периостальные наложения. Отмечается косой перелом левой плечевой кости в средней трети со смещением отломков под углом 30 градусов, открытым медиально, косой перелом большеберцовой кости справа без выраженного смещения отломков.

2 месяца 2 дня: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, периостальные наложения. Отмечается косой консолидированный перелом левой плечевой кости в передней трети со смещением отломков под углом 22 градуса, открытым медиально. Косой слабоконсолидированный перелом большеберцовой кости справа без выраженного смещения отломков.

2 месяца 16 дней: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, консолидированы полностью, ось плечевой и большеберцовой костей сохранена.

2 месяца 25 дней: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, периостальные наложения, реберные четки.

3 месяца 12 дней: костная плотность снижена, прослеживаются периостальные наложения. Метафизы трубчатых костей бокаловидно деформированы. Правая бедренная и левая большеберцовые кости деформированы под углом 25 градусов, открыты к телу. Перелом левой плечевой кости и правой большеберцовой кости полностью консолидированы, без существенной деформации. С обеих сторон «реберные четки». Признаки несовершенного остеогенеза.

На момент выписки  в возрасте 3 месяцев 14 дней физическое развитие: Дефицит массы тела 2 степени при росте ниже среднего.

В возрасте 2 месяцев 22 дней проконсультирована руководителем центра врожденной патологии. Заключение: нарушение структуры костной ткани у ребенка в настоящее временя связаны в первую очередь, с остеопенией недоношенных и рахитоподобными изменениями скелета, свзанными с нефрогенной остеопатией матери (патология почек и резкий дефицит витамина Д за счет активных форм). Со слов отца, у ребенка голубые склеры, вероятнее всего имеется также легкая форма несовершенного остеогенеза, унаследованная от отца. Данных за врожденную тяжелую форму несовершенного остеогенеза по данным анамнеза и предоставленных рентгенограмм нет.

В 1 год 11 месяцев была осмотрена в Центре врожденной патологии клиники GMS на консилиуме в составе генетика-эндокринолога д.м.н. Н.Беловой, травматолога-ортопеда д.м.н. В.Котова,педиатра Ф.Катасонова, А.Гавриловой, реабилитолога А.Штромберг, психотерапевта И.Пасечник.

Выставлен диагноз: несовершенный остеогенез, 1 тип. ВПС (ДМПП). НК 0-1.

Таблица.

Результат секвенирования ДНК (панель «заболевания соединительной ткани»). Возраст 1 год 3 месяца

Заключение: выявлена описанная гетерозиготная мутация в 11 экзоне гена COL1A1, приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 253 кодоне.

Согласно базе данных университета Лейдена, мутация описана у пациентов с несовершенным остеогенезом. Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ExAC.

По совокупности сведений, мутацию следует расценивать как патогенную.

Ребенок получил 2 курса лечения препаратом Памидронат (Тева) в Центре врожденной патологии клиники GMS.

В возрасте 1 года 3 месяцев был проведен первый курс лечения препаратом Памидронат (Тева) внутривенно в дозировке 0,25-0,5-0,25 мг/кг в течение 3 последовательных дней (согласно международному протоколу лечения детей с несовершенным остеогенезом) в сочетании с витамином D (Аквадетрим 1000МЕ/сут) и препаратами кальция (Кальцинова 3 таб. в сутки). На вторые сутки отмечалось повышение температуры тела до 38,5⁰С, тошноты, рвоты не было.

В возрасте 1 год 7 месяцев был проведен второй курс лечения памидронатом в дозе 0,5 мг/кг в течение трех последовательных дней (согласно международному протоколу лечения детей с несовершенным остеогенезом) в сочетании с витамином D (Аквадетрим 1000МЕ/сут) и препаратами кальция (Кальцинова 3 таб. в сутки).

Спонтанных переломов более не наблюдалось, на данный момент планируется третий курс лечения.

Нервно-психическое развитие до 2 лет с отставанием от нормы на 2 декретированных срока, в два года соответствует возрасту.

Физическое развитие: недостаток массы  при низком росте.

Несовершенный остеогенез – заболевание обусловленное мутацией генов, кодирующих синтез коллагена 1 типа.

В виду того, что имеется большое количество генов, роль которых определена в развитии заболевания, патология имеет множество клинических проявлений – от повышенной ломкости костей до внутриутробной гибели плода с мутацией.

Диагностика и лечение несовершенного остеогенеза требует взаимодействия врачей различных специальностей и использование новейших методов диагностики, таких как секвенирование ДНК, для определения мутации в генах и выбора тактики профилактики и лечения в каждом конкретном случае.

Учитывая тот факт, что заболевание встречается достаточно часто, необходимо иметь представление о его клинических проявлениях и тактике при выявлении плода и детей с данной  патологией.