Статья:

Несовершенный остеогенез: современное представление о проблеме. Клинический случай несовершенного остеогенеза 1 типа

Конференция: XXX Студенческая международная научно-практическая конференция «Молодежный научный форум»

Секция: Медицина и фармацевтика

Выходные данные
Касаткина А.Я. Несовершенный остеогенез: современное представление о проблеме. Клинический случай несовершенного остеогенеза 1 типа // Молодежный научный форум: электр. сб. ст. по мат. XXX междунар. студ. науч.-практ. конф. № 29(30). URL: https://nauchforum.ru/archive/MNF_interdisciplinarity/29(30).pdf (дата обращения: 29.03.2024)
Лауреаты определены. Конференция завершена
Эта статья набрала 208 голосов
Мне нравится
Дипломы
лауреатов
Сертификаты
участников
Дипломы
лауреатов
Сертификаты
участников
на печатьскачать .pdfподелиться

Несовершенный остеогенез: современное представление о проблеме. Клинический случай несовершенного остеогенеза 1 типа

Касаткина Алена Ярославна
студент ФГБОУ ВО МЗ РФ ЯГМУ, РФ, г. Ярославль
Поликарпова Ирина Ивановна
научный руководитель, канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии ЯГМУ, ФГБОУ ВО МЗ РФ ЯГМУ, РФ, г. Ярославль

 

Несовершенный остеогенез - это группа заболеваний соединительной ткани и скелета, обусловленных генетическим дефектом, приводящим к нарушению синтеза коллагена 1 типа и как следствие нарушению построения костного матрикса. Ведущим клиническим проявлением данного заболевания являются множественные переломы, возникающие как при незначительном по своей силе механическом воздействии на костную ткань, так и в условиях повседневной нагрузки.

Актуальность.

Несовершенный остеогенез (НО) – генетически обусловленное заболевание. В результате мутации в генах COL1A1 и COL1A2 (90% случаев), нарушается синтез коллагена 1 типа, который является основополагающим белком для построения костной ткани. Пациенты, страдающие НО, имеют дефекты в строении кости, что обуславливает их большую ломкость и  более часто возникающие переломы, в том числе спонтанно.

Данная патология является относительно часто встречающейся. По данным Orphanet распространенность составляет 1-10000/1-20000 населения. На конец 2014 года по данным Министерства здравоохранения РФ количество пациентов с несовершенным остеогенезом в России составило: 221 взрослых и 392 ребенка. На июнь 2015 года в федеральном регистре был зарегистрирован 421 случай  НО в РФ. С одинаковой частотой заболевание выявляется у мальчиков и девочек, а так же у представителей различных рас.

Стоит учитывать тот факт, что имеются формы заболевания никак не проявляющие себя клинически, а так же имеются случай внутриутробной гибели плода с НО - данные случае не учитываются в общей статистике, следовательно, реальная заболеваемость НО может быть выше.

У людей с данной патологией переломы возникают как вследствие воздействия слабого по своей силе механического воздействия (несоответствие повреждения приложенной силе), так и возникают спонтанно при тяжелых формах заболевания.

Так как переломы могут возникать достаточно часто, а так же у данных пациентов имеется патология не только костной, но и хрящевой ткани и других тканей, которые в своей структуре имеют коллаген 1 типа, то часто возникают деформации костей и скелета в общем. Деформации различны по своей выраженности и могут быть как клинически не значимы, так и приводить к инвалидизации пациентов и утрате у них не только работоспособности, но и возможности самообслуживания.

Таким образом, суммируя вышесказанное - НО является заболеванием, требующим внимания врачей всех специальностей, особенно в педиатрической практике.

Необходимо иметь представление о сущности заболевания и быть осведомленным о наличии патологии у каждого конкретного пациента для составления программы профилактики и реабилитации, которые должны быть максимально персонализированы, иметь представление о подходах к лечению НО на современном этапе для того чтобы по возможности предотвратить неблагоприятные последствия.

Заболевание известно с глубокой древности, но истинное представление о процессах, приводящих к его развитию, появилось относительно недавно.

Так,  при раскопках в Египте, была обнаружена мумия, у которой имелись признаки НО (череп был уплощен по вертикальной оси и расширен в поперечной что характерно для деформации по типу шотландской шляпы (tam-O-shanter deformity – деформация черепа, при которой он по форме напоминает национальный шотландский головной убор), кости были истончены, так же имел место несовершенный дентиогенез).

Множество ученых высказывали свои предположения о природе НО. Lusitans в 1637 г., он описал случай рождения ребенка с переломами и «мягкими» конечностями, но посчитал, что это случай внутриутробного рахита и не выделил отдельной нозологии.

В 1788 г. Parrot предположил, что причиной патологии является не внутриутробный рахит, а врожденный сифилис или ахондроплазия. В 1825 г. Lobstein предложил выделить отдельную нозологию – остеопсатироз, которой он посвятил главу в своем трактате по патологической анатомии. Vrolik в 1849г. предложил название «несовершенное остеообразование», именно он ввел термин «osteogenesis imperfecta» и высказал предположение о том, что данная патология не является частным случаем врожденного рахита. В 1910 г. Шенк провел дифференциальную диагностику между несовершенным остеогенезом и хондродистрофией и доказал предположение Вролика.

Наши отечественные ученые так же занимались исследованием данной патологии. В 1899 г. В.Заренин в своей работе «К вопросу о хрупкости костей» категорически отрицал роль врожденного сифилиса в развитии у детей множественных переломов. В 1916 г. В.П.Жуковский и Г.А.Соколов исследовали микроскопически структуру костной ткани у детей с множественными переломами и выявили, что у них имело место снижение функции остеобластов и их недоразвитие.

Высказывалось множество предположений о природе заболевания, считалось, что патология возникает при неблагоприятном воздействии на плод с 6 по 11 неделю эмбриогенеза, что при данной патологии имеется чрезмерная активность остеокластов, предполагалось, так же связывали наличие данной патологии с пороком развития надкостницы.

На современном этапе изучения заболевания было выявлено, что развитие обусловлено мутацией в генах, кодирующих синтез коллагена 1 типа и в зависимости от гена, в котором произошла мутация, а так же от вида произошедшей мутации (известно более 200 мутаций, приводящих к развитию НО) выделяются различные типы заболевания.

В большинстве случаев развитие заболевания обусловлено мутацией генов COL1A1 и COL1A2, которые кодируют α1 и α2 цепи коллагена соответственно. В результате мутации синтез коллагена может останавливаться на различных этапах, либо полностью извращаться, что приводит к изменению пространственной структуры коллагена и обуславливает нарушение строения костного матрикса.

При исследовании микропрепаратов было выявлено нормальное количество остеокластов и остеобластов, но были выявлены изменения непосредственно в костном матриксе – трабекулы неорганизованны и истончены.

При электронной микроскопии обнаружились дефектные остеобласты, имеющие расширенный ЭПР, что может быть обусловлено избыточным накоплением молекул проколлагена.

Коллагенновые фибриллы по сравнению с нормальными уменьшены в диаметре.  «Дефектный» коллаген имеет более низкую устойчивость к механическим воздействиям, что обуславливает легкость появления переломов у пациентов при воздействии механической силы. Внутри кости у пациентов имеется высокое физическое напряжение, что обуславливает процессы местного ремоделирования.

Дефекты коллагена в зависимости от мутации гена (выделено 9 генов, мутации которых обуславливают развитие заболевания) подразделяются на качественные и количественные.

При этом качественные дефекты могут иметь малые клинические проявления, в то время как количественные дефекты коллагена обуславливают более тяжелую клиническую картину заболевания.

Клинический случай

Девочка Н. 2016 года рождения, роды в областном перинатальном центре города Ярославля. Ребенок от VI беременности (исход предыдущих беременностей – 5 медицинских абортов по показаниям со стороны женщины), протекавшей с угрозой прерывания в 22 недели на фоне анемии. У матери хронический гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность 1 степени (креатитинин более 200 мкмоль/л), миопия, фиброаденома. У отца несовершенный остеогенез.

Роды 1 в срок 28 недель 3 дня, экстренное кесарево сечение в связи внутриутробной задержкой роста плода с выраженными нарушениями фетоплацентарного кровообращения. Околоплодные воды светлые, маловодие. По данным УЗИ-иследования до родов: врожденная аномалия развития плода – укорочение и искривление бедренных костей.

Масса при рождении 730 гр., длина 32 см., окружность головы 24 см., окружность грудной клетки 21 см.

Оценка по шкале Апгар 5/7 баллов.

При рождении проведена первичная реанимация: продленное раздувание легких, на 2 минуте ИВЛ маской в течении 1 минуты, далее NCPAP, неинвазивное введение сурфактанта 120 мг.

До 1 месяца 27 дней находилась в отделении реанимации новорожденных по тяжести состояния, обусловленного дыхательной недостаточностью, выраженной незрелостью.

С рождения отмечаются деформации левой плечевой кости, левой бедренной кости, что говорит о консолидированных внутриутробных переломах. За время курации в ОРИТН в возрасте 1,5 месяцев спонтанные переломы левой плечевой кости, правой и левой большеберцовых костей. Консультирована ортопедом -  выставлен диагноз несовершенного остеогенеза.

В возрасте 1 месяца 27 дней была переведена в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей. За время пребывания в ОПННД переломов не наблюдалось. Аудискрининг прошел слева/справа.

Проведенные обследования:

1 месяц 18 дней. Паратиреоидный гормон 12,18 (норма 3,6-32), Витамин Д 22,31(норма 30-100) в динамике через 2 месяца Витамин Д 179,3.

Консультирована ортопедом в возрасте 1 месяца 19 дней:  несовершенный остеогенез. Рекомендовано: консультация генетика, рентген-контроль, консультация в институте им.Турнера, наблюдение ортопеда.

Данные рентгенологического обследования в возрасте:

1 месяц 20 дней: определяются косые переломы средней трети левой плечевой кости правой и левой большеберцовых и малоберцовых костей. Подозрение на перелом средней трети правой бедренной кости.

1 месяц 26 дней: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, периостальные наложения. Отмечается косой перелом левой плечевой кости в средней трети со смещением отломков под углом 30 градусов, открытым медиально, косой перелом большеберцовой кости справа без выраженного смещения отломков.

2 месяца 2 дня: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, периостальные наложения. Отмечается косой консолидированный перелом левой плечевой кости в передней трети со смещением отломков под углом 22 градуса, открытым медиально. Косой слабоконсолидированный перелом большеберцовой кости справа без выраженного смещения отломков.

2 месяца 16 дней: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, консолидированы полностью, ось плечевой и большеберцовой костей сохранена.

2 месяца 25 дней: отмечается выраженная остеопения, истончение кортикального слоя и бокаловидная деформация метафизов трубчатых костей, периостальные наложения, реберные четки.

3 месяца 12 дней: костная плотность снижена, прослеживаются периостальные наложения. Метафизы трубчатых костей бокаловидно деформированы. Правая бедренная и левая большеберцовые кости деформированы под углом 25 градусов, открыты к телу. Перелом левой плечевой кости и правой большеберцовой кости полностью консолидированы, без существенной деформации. С обеих сторон «реберные четки». Признаки несовершенного остеогенеза.

На момент выписки  в возрасте 3 месяцев 14 дней физическое развитие: Дефицит массы тела 2 степени при росте ниже среднего.

В возрасте 2 месяцев 22 дней проконсультирована руководителем центра врожденной патологии. Заключение: нарушение структуры костной ткани у ребенка в настоящее временя связаны в первую очередь, с остеопенией недоношенных и рахитоподобными изменениями скелета, свзанными с нефрогенной остеопатией матери (патология почек и резкий дефицит витамина Д за счет активных форм). Со слов отца, у ребенка голубые склеры, вероятнее всего имеется также легкая форма несовершенного остеогенеза, унаследованная от отца. Данных за врожденную тяжелую форму несовершенного остеогенеза по данным анамнеза и предоставленных рентгенограмм нет.

В 1 год 11 месяцев была осмотрена в Центре врожденной патологии клиники GMS на консилиуме в составе генетика-эндокринолога д.м.н. Н.Беловой, травматолога-ортопеда д.м.н. В.Котова,педиатра Ф.Катасонова, А.Гавриловой, реабилитолога А.Штромберг, психотерапевта И.Пасечник.

Выставлен диагноз: несовершенный остеогенез, 1 тип. ВПС (ДМПП). НК 0-1.

Таблица.

Результат секвенирования ДНК (панель «заболевания соединительной ткани»). Возраст 1 год 3 месяца

Положение (hg19)

Генотип

Ген

Положение в кДНК

Замена АК

Экзон

Транскрипт

Частота аллеля

Глубина прочтения

Chr17^48274418G>A

G/A

COL1A1

c.757C>T

p.Arg253Ter

11

NM_000088.3

н/д

166х

 

Заключение: выявлена описанная гетерозиготная мутация в 11 экзоне гена COL1A1, приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 253 кодоне.

Согласно базе данных университета Лейдена, мутация описана у пациентов с несовершенным остеогенезом. Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ExAC.

По совокупности сведений, мутацию следует расценивать как патогенную.

Ребенок получил 2 курса лечения препаратом Памидронат (Тева) в Центре врожденной патологии клиники GMS.

В возрасте 1 года 3 месяцев был проведен первый курс лечения препаратом Памидронат (Тева) внутривенно в дозировке 0,25-0,5-0,25 мг/кг в течение 3 последовательных дней (согласно международному протоколу лечения детей с несовершенным остеогенезом) в сочетании с витамином D (Аквадетрим 1000МЕ/сут) и препаратами кальция (Кальцинова 3 таб. в сутки). На вторые сутки отмечалось повышение температуры тела до 38,5⁰С, тошноты, рвоты не было.

В возрасте 1 год 7 месяцев был проведен второй курс лечения памидронатом в дозе 0,5 мг/кг в течение трех последовательных дней (согласно международному протоколу лечения детей с несовершенным остеогенезом) в сочетании с витамином D (Аквадетрим 1000МЕ/сут) и препаратами кальция (Кальцинова 3 таб. в сутки).

Спонтанных переломов более не наблюдалось, на данный момент планируется третий курс лечения.

Нервно-психическое развитие до 2 лет с отставанием от нормы на 2 декретированных срока, в два года соответствует возрасту.

Физическое развитие: недостаток массы  при низком росте.

Несовершенный остеогенез – заболевание обусловленное мутацией генов, кодирующих синтез коллагена 1 типа.

В виду того, что имеется большое количество генов, роль которых определена в развитии заболевания, патология имеет множество клинических проявлений – от повышенной ломкости костей до внутриутробной гибели плода с мутацией.

Диагностика и лечение несовершенного остеогенеза требует взаимодействия врачей различных специальностей и использование новейших методов диагностики, таких как секвенирование ДНК, для определения мутации в генах и выбора тактики профилактики и лечения в каждом конкретном случае.

Учитывая тот факт, что заболевание встречается достаточно часто, необходимо иметь представление о его клинических проявлениях и тактике при выявлении плода и детей с данной  патологией.

 

Список литературы:
1. Волков М.В., Нефедьева Н.Н. Несовершенное костеобразование. Медицина. 1974 – 119 с.
2. Яхяева Г.Т., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В. Новые аспекты генетической основы, классификации и лечения несовершенного остеогенеза: литературный обзор. Педиатрическая фармакология. 2015; 12(5): 579-588.
3. Игнатович О.Н., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В., Яхяева Г.Т., Журкова Н.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Кротов И.А. Несовершенный остеогенез: особенности диагностики. Педиатрическая фармакология. 2018;15(3): 224-232.
4. Яхяева Г.Т., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В., Чумакова О.В. Несовершенный остеогенез у детей в Российской Федерации: результаты аудита федерального регистра. Педиатрическая фармакология. 2016; 13(1): 44-48.
5. Викторова И.А., Коншу Н.В., Иванова Д.С. Несовершенный остеогенез: полиморфизм клинических проявлений и тактика лечения. Архивъ внутренней медицины. 2015; 2(22): 69-73.
6. Яхяева Г.Т., Маргиева Т.В., Намазова-Баранова Л.С., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Журкова Н.В., Жердев К.В., Вашакмадзе Н.Д., Геворкян А.К. V тип несовершенного остеогенеза. Наблюдение редкого случая. Педиатрическая фармакология. 2015; 12(1): 79-84.
7. Поворознюк В. В. Несовершенный остеогенез: патогенез, классификация, клиническая картина, лечение / В. В. Поворознюк, Н. В. Дедух, Е. Я. Гречанина, Н. И. Балацкая, В. М. Вайда // Проблеми остеології. - 2009. - Т. 12, № 4. - С. 38-48.
8. Мингазов Э.Р., Чибиров Г.М., Попков Д.А. Хирургические методы лечения деформации конечностей у детей с несовершенным остеогенезом (обзор литературы. Гений ортопедии. 2016; 1: 97-103.
9. Лукашечева Е.В. Материалы к лекциям по биохимии соединительной ткани. Учебно-методическое пособие. Москва 2009. С. 4-20.
10. Белова Н.А., Костик М.М., Буклаев Д.С., Попков Д.А., Губин А.В., Очирова П.В., Чикова И.А., Бучинская Н.В., Асанов А.Ю., Щеплягина Л.А., Виссарионов А.С., Ларионова В.И. Федеральные клинические рекомендации (протокол) по оказанию медицинской помощи пациентам с несовершенным остеогенезом. Москва. 2017.
11. [Электронный ресурс] https://www.orpha.net/
12. [Электронный ресурс]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5729682/  
13. [Электронный ресурс] https://radiomed.ru/publications/10489-kss-nesovershennyy-osteogenez-osteogenesis-imperfecta
14. [Электронный ресурс] https://radiopaedia.org/articles/tam-o-shanter-sign-skull
15. [Электронный ресурс] https://www.bones.nih.gov/sites/bones/files/overview_oi.pdf 
16. [Электронный ресурс] http://www.rarediseases.ru/modules/news/article.php?storyid=354