ПОДХОДЫ К РЕПОЗИЦИОНИРОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Актуальность. Разработка нового лекарства требует в среднем 10–15 лет и более 2,6 млрд долларов, причём более 90% кандидатов отсеиваются на стадии клинических испытаний [1]. Репозиционирование (перепрофилирование) уже одобренных препаратов для новых показаний становится не просто альтернативой, а необходимостью. Этот подход позволяет использовать известный профиль безопасности и фармакокинетику, сокращая сроки вывода до 3–5 лет и снижая затраты [2]. Однако долгое время репозиционирование оставалось уделом случайных наблюдений — силденафил из средства от стенокардии превратился в препарат для лечения эректильной дисфункции, аспирин из жаропонижающего стал антиагрегантом [1]. В этой связи вопросы определяют актуальность анализа современного состояния репозиционирования [1, 2, 3].

Цель. Проанализировать эволюцию подходов к репозиционированию лекарственных средств — от случайных находок до систематических стратегий, оценить преимущества и ограничения различных методологий, рассмотреть клинически успешные примеры перепрофилирования.

Материалы и методы. Работа выполнена как аналитический обзор. Основу анализа составили три источника: обзор Kumar et al. об эволюции, преимуществах и регуляторных барьерах репозиционирования [1]; обзор применения репозиционирования в онкологии [2]; и обзор Cousins et al. о вычислительных методах перепрофилирования [3].

Результаты исследования. Репозиционирование — процесс применения уже известного соединения для нового терапевтического показания [1, 2]. Этот подход позволяет существенно сократить время и затраты, поскольку многие этапы доклинических и ранних клинических исследований уже пройдены [1].

Эволюция репозиционирования прошла три этапа. Первый — случайные открытия, когда новые применения находили по счастливой случайности или при наблюдении за побочными эффектами [1]. Классические примеры: силденафил, аспирин, талидомид [1, 2]. Второй этап — целенаправленный скрининг библиотек одобренных соединений на новых мишенях. Третий, современный этап — вычислительное репозиционирование, использующее большие данные, геномные профили и машинное обучение [3].

Современные методологии включают четыре класса. Первый основан на структуре белка — молекулярный докинг предсказывает связывание существующих препаратов с новой мишенью [3]. Второй использует геномные сигнатуры — анализ экспрессии генов и менделевскую рандомизацию [3]. Третий — биологические сети — поиск связей между лекарствами, генами и заболеваниями [3]. Четвёртый — реальные клинические данные (электронные медицинские карты, записи о назначениях и нежелательных явлениях) [3].

Особого внимания заслуживает применение репозиционирования в онкологии. Рак — сложное гетерогенное заболевание, где ингибирование одной мишени часто недостаточно [2]. Комбинаторные стратегии с перепрофилированными препаратами позволяют воздействовать на множество сигнальных путей, используя известные профили безопасности [2]. Примеры: талидомид и его аналоги при множественной миеломе, метформин при различных типах рака, аспирин для снижения риска колоректального рака [2].

Репозиционирование сталкивается с барьерами. Коммерческие препятствия — истекший срок патентной защиты снижает финансовую привлекательность [1, 2]. Регуляторные сложности — регистрация для нового показания требует новых испытаний, пути до конца не проработаны [1]. Технологические вызовы — интеграция разнородных данных, неполнота информации [3]. Клиническая валидация остаётся обязательным этапом [2].

Несмотря на барьеры, перспективы многообещающие. Развитие секвенирования, биобанков и искусственного интеллекта открывают новые возможности [1, 3]. Репозиционирование сыграло ключевую роль в ответе на пандемию COVID-19 [1].

Выводы. Репозиционирование прошло путь от случайных находок до систематической дисциплины, интегрирующей вычислительные методы, геномные данные и клиническую эпидемиологию [1, 2, 3]. Этот подход сокращает время и стоимость разработки, используя известные профили безопасности [1, 2]. Особенно перспективно репозиционирование в онкологии, где комбинаторные стратегии могут преодолевать резистентность [2]. Для реализации потенциала необходимо преодоление коммерческих, регуляторных и технологических барьеров [1, 2, 3]. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование вычислительных методов и создание механизмов регуляторной поддержки [1, 2, 3].