Болезнь Лафора и ее клинические проявления

Lafora disease and its clinical manifestations

Guzel Velilyaeva

student of the S.I. Georgievsky, Russia, Simferopol

Ekaterina Pilipenko

Neurologist, Assistant Professor, Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, S.I. Medical Academy Georgievsky, Russia, Simferopol

Emine Memetova

student of the S.I. Georgievsky, Russia, Simferopol

Аннотация. Болезнь Лафора характеризуется фрагментарными, симметричными или генерализованными миоклонами и / или генерализованными тонико-клоническими судорогами, визуальными галлюцинациями и прогрессирующей неврологической дегенерацией, начиная с здоровых подростков в возрасте от 10 до 18 лет. Болезнь Лафора – редкая (1 из 1000000 случаев) и чрезвычайно серьезная прогрессирующая болезнь. Его особенностью является поражение людей молодого возраста, наличие трудностей в диагностике и дифференци­альной диагностике на ранних стадиях заболевания из-за отсутствия специфических, ранее не встречавшихся симптомов. Подтверждение диагноза заболевания с помощью генетического анализа не позволяет открыть новый метод лечения, но может предотвратить дальнейшее распространение мутаций в ряде поколений с помощью дородовой ДНК-диагностики.

Abstract. Lafora's disease is characterized by fragmentary, symmetrical or generalized myoclonus and (or) generalized tonic-clonic convulsions, visual hallucinations and progressive neurological degeneration, beginning in healthy adolescents between ages from 10 to 18 years. Lafora disease is a rare (1/1000000 cases) and extremely serious, progressive disease. Its feature is the defeat of people of young age, the presence of difficulties in diagnosis and differential diagnosis in the early stages of the disease due to the lack of specific, not previously encountered, symptoms. Confirming the diagnosis of the disease with the help of genetic analysis does not make it possible to open a new method of treatment, but it can prevent the further spread of mutations in a number of generations using prenatal DNA diagnostics.

Ключевые слова: Болезнь Лафора; патогенез; диагностика.

Keywords: Lafora disease; pathogenesis; diagnostics.

Болезнь Лафора (Lafora disease) – тяжелая, аутосомно-рецессивная, прогрессирующая, злокачественная миоклоническая эпилепсия II типа. Заболевание обычно проявляется у подростков, ранее не имевших признаков какой-либо патологии со стороны нервной системы, в возрасте от 8 до 18 лет и характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией. Летальный исход, как правило, наступает в течение 10 лет после появления первых симптомов.

Болезнь Лафора вызвана потерей функции и мутациями генов EPM2A или NHLRC1, которые кодируют лафорин и малин соответ­ственно. В норме благодаря лафорину малин вовлекается в молекулы гликогена, где происходит образование сверхдлинных цепей глюкозы, чтобы противодействовать дальнейшему удлинению цепи. В отсутствие функции лафорина или малина длинные цепи глюкозы в определенных молекулах гликогена вытесняют воду, образуют двойные спирали. Эти измененные молекулы гликогена осаждаются и со временем накап­ливаются, образуя тельца Лафоры. Эти внутриклеточные включения являются основным фактором нейродегенерации.

Патогенез. Понимание патогенеза данного заболевания было этапным. Так, Харриман и Миллар (Harriman and Millar), в 1955 году отметили, что тельца Лафоры обладают свойствами кислого муко­полисахарида и предположили, что они могут накапливаться в головном мозге в виде амилоида.

В 1968 году Йокои (Yokoi) высказал гипотезу, что тельца Лафоры являются полиглюкозанами по своей природе. Он предполагал наличие «поломки» фермента, благодаря которому полиглюкозаны осаждаются в вблизи места их синтеза в агранулярной ЭПС.

В 2005 году Джентри (Gentry) обнаружил, что концентрация белка лафорина регулируется малином и что мутации в гене NHLRC1, в результате которых утрачивается активность лиганда E3 малина, являются причиной возникновения болезни Лафоры у пациентов с этими мутациями.

В 2009 Ганеш (Ganesh) совместно с Сингхом (Singh) подробно изучили и представили молекулярную основу болезни Лафора с конкретным обзором мутационного спектра генов EPM2A и NHLRC1.

Клинические проявления. Первоначальные симптомы могут включать: головную боль, трудности в учебной деятельности, миокло­нические подергивания в различных частях тела, генерализованные судороги и часто зрительные галлюцинации. Клинические симптомы постепенно нарастают. Миоклонические судороги наблюдаются как во время эпилептических припадков, так и в межприступные периоды. Это сопровождается прогрессирующими личностными нарушениями: аспонтанностью, пассивностью и апатией, которые приводят к деменции, а также атаксией. Примерно через 10 лет после дебюта, пациенты находятся в состоянии почти непрерывного миоклонуса с частыми генерализованными судорогами и глубокой деменцией или вегетативным состоянием.

Кроме того, в неврологическом статусе при развернутой картине болезни Лафора присутствует мышечная диффузная гипотония, выраженная атаксия (резкая неустойчивость в позе Ромберга, грубые нарушения выполнения координаторных проб), дизартрия, различная степень снижения остроты зрения; ретинопатия и/или атрофия зрительных нервов, возможно наличие мерцающей скотомы, тазовые нарушения.

В 1965 году Шварц и Янофф описали двух пациентов, брата и сестру с этим заболеванием. У мальчика эпилептические припадки начались в возрасте 15 лет с медленно прогрессирующим двигательным и психическим ухудшением, что привело к смерти в возрасте 23,5 лет. У сестры приступы начались в возрасте 14 лет и привели к деменции и слепоте. Смерть наступила в 19 лет. Внутри- и внеклеточные тельца Лафоры у обоих были обнаружены в ЦНС, сетчатке, осевых цилиндрах спинномозговых нервов, миокарде, гепатоцитах и полосатых мышечных волокнах.

В 1979 году Норио и Коскиниеми (Norio and Koskiniemi) пришли к выводу, что существует 3 типа прогрессирующей миоклонической эпилепсии (PME).

Первый – тип Лафора, проявляется приступами малой эпилепсии или миоклонуса в начале пятнадцатого года жизни; быстро разви­вается тяжелое психическое расстройство, часто с психотическими симптомами, низкой выживаемостью, гистологическим обнаружением телец Лафора в органах и аутосомно-рецессивным типом наследования.

Второй тип – неопределенный тип Лундборга, который часто встречается в Финляндии, начинается ближе к десятому году жизни, имеет переменную степень тяжести, прогрессирующий миоклонус, связанный с легкими психическими расстройствами, переменной выживаемостью, «дегенеративными» гистологическими изменениями и аутосомно-рецессивным наследованием.

Третий тип – тип Хартунг является доминирующей формой миоклонической эпилепсии без телец включения.

В 2005 году Гомес и Абад опубликовали клинические характе­ристики 17 пациентов с болезнью Лафора, вызванной мутациями в гене NHLRC1. Возраст пациентов – от 12 до 15 лет, за исключением 7 и 22 года у 2 пациентов. В 50 % случаев фиксировались генера­лизованные тонико-клонические припадки; в 18,7 % случаев – простые фокальные затылочные припадки; в 12,4 % случаев – фокальные судороги со вторичной генерализацией; в 6,3 % случаев судорожные приступы отсутствовали; в 6,3 % случаев – миоклонические судороги. У одного пациента с печеночной недостаточностью вовсе отсутствовали неврологические симптомы. Другими непостоянными симптомами были: снижение познавательной способности, ухудшение психического состояния, неспособность посещать школу, нарушение походки, вплоть до неспособности идти самостоятельно.

В литературе есть описание первого случая болезни Лафора на территории России. Заболевание наблюдалось в динамике в течение 5,5 лет у пациентки женского пола, имеющей русско-украинские корни. Начало болезни пришлось на возраст 13 лет и в дебюте заболевания изменений психического и когнитивного статуса не было выявлено. Однако болезнь быстро прогрессировала, в течение полугода развилась деменция, тяжесть состояния привела к инвалидизации, терапия с использованием различных комбинаций противосудорожных препа­ратов была малоэффективна. В 19 летнем возрасте прогрессирование болезни привело к летальному исходу. В ходе еще прижизненного обследования была обнаружена ранее описанная мутация малина в гомозиготном состоянии. В кожно-мышечном биоптате найдены тельца Лафора.

Диагностика. Шварц и Янофф в 1965 году предложили диагностировать болезнь с помощью биопсии печени или мышц. У пациентов с болезнью Лафора тельца Лафоры удавалось обнаружить в миоэпителиальных клетках, окружающих подмышечные апокриновые железы и, кроме того, в клетках протоков потовых желез за пределами подмышечной впадины. В 2003 году Андраде (Andrade) говорил о слож­ностях верификации болезни Лафора путём биопсии подмышечных апокриновых желез и предложил использовать в качестве диагности­ческого метода биопсию кожи вне подмышечной впадины. При гисто­логическом исследовании тканей мозга, мышц, печени и сердца обнаруживаются внутриклеточные тельца Лафоры, представляющие собой плотные скопления нерастворимых молекул гликогена. Дегене­ративные изменения определяются в зубчатом ядре мозжечка, черной субстанции и других отделах экстрапирамидной системы, а также в таламусе и гиппокампе, осевых цилиндрах периферических нервов, в гепатоцитах, в исчерченной мускулатуре и сетчатке.

Кроме вышеуказанных изменений, отмечаются следующие нару­шения метаболизма: повышение уровня содержания мукополисахаридов в моче, наличие мукополисахаридных включений в цитоплазме клеток печени (тельца Лафоры).

Дифференциальная диагностика. Болезнь Лафора следует дифференцировать с семейной формой миоклонус-эпилепсии Унферрихта – Лундборга. Общими признаками для обоих заболеваний являются миоклонические гиперкинезы и эпилептические пароксизмы. Миоклонические приступы характеризуются кратковременными, вне­запно возникающими, асинхронными и неритмичными сокращениями отдельных мышечных групп, триггерными факторами которых выступают внешние раздражители (громкие звуки, вспышки света, стрессы и механические воздействия).

Характерная черта болезни Лафора – манифестация в молодом возрасте (10-18 лет) в виде генерализованных эпилептических приступов или психических расстройств. Гиперкинезы в виде распространенных миоклонических подергиваний конечностей, затрудняют активные движения; они всегда исчезают в период сна. Постоянные миоклонии и глубокая деменция наблюдаются в терминальной стадии. Гибель чаще всего наступает по причине присоединения оппортунистических инфекций. Патогномоничным диагностическим критерием выступает обнаружение телец Лафора в протоках потовых желез. Для выявления этого критерия проводят гистологическое исследование образцов кожи, взятых путем биопсии мышц или печени.

Болезнь Унферрихта-Лундборга дебютирует раньше, чем болезнь Лафора – в 5-16 лет, проявляется непроизвольными подергиваниями мимической мускулатуры, в сочетании с эпилептическими припадками, промежутки между которыми составляют месяцы и даже годы. Подергивания мышц могут быть локальными или захватывать целые группы мышц, и даже все тело. Зрительные скотомы, галлюцинации, ретинопатии, различные тазовые нарушения, в отличии от болезни Лафора, отсутствуют. В первые годы течения болезни Унферрихта-Лундборга расстройств высшей нервной деятельности не наблюдается, но постепенно возникают перемены в характере – раздражительность, плаксивость, перепады настроения, имеющие тенденцию к усилению в первые часы после эпилептических припадков. В дальнейшем присоединяется снижение памяти, резко суживается круг интересов пациента, обнаруживаются симптомы деменции. При болезни Унферрихта-Лундборга могут фиксироваться психотические расстрой­ства: психозы, шизофрения, суицидальные попытки. К инвалидизации и гибели приводит различное сочетание симптомов болезни и присоединение интеркуррентных инфекций. Верефикация болезни Унферрихта-Лундборга возможна с помощью генетической диагностики путем прямого секвенирования последовательности гена CSTB: выявляются мутации точечного и вставочного характера; а также путем осуществления полимеразной цепной реакции для амплификации определенных участков гена CSTB: вставка из 500-600 пар азотистых оснований, являющаяся причиной нарушения, содержит большое коли­чество повторов CG, поэтому весь данный фрагмент гена не подвергается амплификации при помощи ПЦР; хроматографическое разделение продуктов реакции поможет выявить отсутствие некоторых фрагментов, а это и есть признак болезни Унферрихта-Лундборга.

Пациенты с заболеванием Лафора имели разное время релаксации коры, отсроченное и длительное облегчение, о чем свидетельствует устойчивая гипервозбудимость сенсомоторной коры в ответ на аффе­рентные раздражители. Полученные данные согласуются с нарушением тормозных механизмов при болезни Лафора, которые могут быть задействованы в создании известного миоклонуса действия, который характеризует EPM1.

Вывод. Подводя итог, необходимо подчеркнуть, что болезнь Лафора является редким (1/1000000 случаев) и крайне тяжёлым, прогрессирующим заболеванием. Его особенностью является поражение людей молодого возраста, наличие сложностей диагностики и диффе­ренциальной диагностики на ранних этапах болезни из-за отсутствия специфической, ранее не встречающейся, симптоматики. Подтверждение диагноза заболевания при помощи генетического анализа не даёт возможности открыть новый способ излечения, но позволяет предупредить дальнейшее распространение мутации в ряду поколений при помощи дородовой ДНК-диагностики.