Влияние сахарного диабета на COVID-19

Аннотация. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - инфекционное заболевание, развиваемое тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом-2 (SARS-CoV-2) [1]. В настоящее время это самая важная проблема глобального здравоохранения, и многие исследователи ищут эффективные терапевтические и профилактические средства для лечения COVID-19 во всем мире [3].  Хотя общий уровень смертности среди пациентов с COVID-19, по оценкам, ниже 6 процентов, пациенты с СД относятся к группе более высокого риска. Текущие исследования показывают, что пациенты с диабетом с плохо контролируемой гликемией имеют примерно в четыре раза более высокий уровень смертности и более длительную госпитализацию по сравнению с пациентами без СД [5].

Ключевые слова: Covid-19, SARS-CoV-2, коронавирус, сахарный диабет, СД

Введение. SARS-CoV-2 - одноцепочечный и важный член семейства коронавирусов, которое недавно было обнаружено в конце 2019 года как ответственное за пандемию COVID-19 [1]. Лихорадка, усталость, кашель, одышка, боль в груди и потеря обоняния - общие симптомы COVID-19. Однако в тяжелых случаях это может вызвать тяжелые симптомы со стороны нижних дыхательных путей и низкое насыщение крови кислородом, напоминающее острый респираторный дистресс-синдром, и потребует искусственной вентиляции легких [5].

Легкие являются основным органом SARS-CoV-2 [1]. Однако он также может инфицировать желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему. SARS-CoV-2 связывается с клетками-хозяевами посредством связывания с ангиотензин-превращающим ферментом типа 2 (ACE2), который отвечает за катализ гидролиза ангиотензина II (Ang II) в ангиотензин (1-7) (сосудорасширяющее средство) [4]. Этот фермент широко экспрессируется на альвеолярных клетках легочного типа II, но также существует в других типах клеток, таких как нейроны и клетки миокарда. Следовательно, блокирование экспрессии и активности ACE2 может обеспечить защитные эффекты против инфекции COVID-19 [3].

Как указывалось ранее, СД увеличивает осложнения COVID-19 и риск смертности, связанной с COVID-19. Текущие данные показывают, что пациенты с СД более склонны испытывать тяжелые симптомы и осложнения, чем пациенты без СД, из-за COVID-19 [5]. Одна из гипотез состоит в том, что гипергликемия облегчает проникновение вируса в клетки, поскольку и ACE2, и вирус нуждаются в глюкозе для своей функции. Хотя для понимания точного взаимодействия между COVID-19 и СД требуются дополнительные исследования, мы рассмотрели потенциальные молекулярные механизмы, задействованные с точки зрения клеточной биологии.

Воспалением и активация иммунной защиты. COVID-19 - вирусная инфекция, характеризующаяся бурными воспалительными реакциями и более высокими уровнями циркулирующих цитокинов. Эти штормы часты у пациентов с тяжелыми стадиями COVID-19 [2]. Клинические данные демонстрируют, что у пациентов с COVID-19 нарушена активность иммунной системы, особенно в критическом состоянии. Многие из жертв COVID-19, похоже, больше страдают от гиперактивности своей иммунной системы. Таким образом, снижение воспалительного ответа является потенциальной стратегией лечения COVID-19 [3]. Из-за наличия хронического воспаления при СД это может быть потенциатором воспалительных реакций и повышать вероятность воспалительных бурь у пациентов с COVID-19 [4]. Пациенты с диабетом, связанным с COVID-19, потенциально имеют более высокий уровень воспалительных реакций.  Таким образом, хроническое воспаление слабой степени, обычно наблюдаемое у пациентов с диабетом, увеличивает вероятность воспалительных бурь, приводящих к более серьезному повреждению тканей [4].

Окислительный стресс. Окислительный стресс относится к дисбалансу между видами свободных радикалов и эффективностью систем антиоксидантной защиты в пользу свободных радикалов. Он играет важную роль в патофизиологии различных осложнений СД, а также вирусных респираторных заболеваний [5]. Помимо повреждения различных биологических молекул в дыхательных путях, эта патологическая среда запускает и развивает другие молекулярные механизмы, вовлеченные в респираторные инфекции, такие как неконтролируемый апоптоз или некротические процессы [3]. Использование антиоксидантных добавок иногда может помочь в качестве адъювантной терапии при лечении некоторых респираторных инфекций [5]. Было показано, что СД связан с генерацией избыточных свободных радикалов [1]. Неконтролируемый сахарный диабет вызывает окислительный стресс с помощью, по меньшей мере, десяти молекулярных механизмов, таких как дисфункция митохондрий, ослабление клеточных антиоксидантных элементов, автоокисление глюкозы, гликирование и связанные с ним пути, перекисное окисление липидов, активация ферментов генератора свободных радикалов, путь полиола (сорбита), изоформы протеинкиназы С. , гексозаминовый путь и изменения окислительно-восстановительного состояния [2]. Эта окислительная среда участвует в большинстве вирусных инфекций и может повышать патогенность вирусов, таких как коронавирусы. Поскольку SARS-CoV-2 использует аппарат клетки-хозяина для их репликации и распространения, среда клеток-хозяев является решающим фактором инфекционности патогенов-захватчиков, а окислительная среда является одним из основных факторов, способствующих репликации коронавируса в клетках-хозяевах. [4]. Кроме того, окислительный стресс активирует другие патофизиологические пути, такие как воспаление и некроз, и способствует последующим молекулярным механизмам, таким как митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK), которые усиливают прогрессирование вирусной инфекции в ткани [3]. Более того, окислительный стресс может способствовать проникновению коронавируса в клетки за счет изменения пути их проникновения. Например, свободные радикалы оказывают значительное влияние на трансмембранную протеазу серин 2, первичный белок, участвующий в проникновении неэндосомного вируса, и изменяют его распределение. Следовательно, окислительный стресс в клетках-хозяевах является ключевым детерминантным фактором проникновения, репликации и патогенеза коронавируса [5].

Глюкотоксичность. Токсическое воздействие избыточного количества глюкозы на различные метаболические пути, которое обычно наблюдается при неконтролируемом СД, известная как глюкотоксичность [3]. Этот патологический процесс нарушает гомеостаз глюкозы в направлении путей, таких как полиол, гексозамин или сорбитол, в гипергликемической среде. Кроме того, это обычно сопровождается активацией белков, участвующих в клеточных повреждениях, таких как проапоптотические рецепторы и рецепторы смерти, каспазы и TLR, и активацией молекулярных путей, таких как c-Jun NH2-терминальная киназа-1 (JNK), Bax / Bcl2 и PKR-подобная ER киназа (PERK) в различных тканях [ 68 , 69]. Глюкотоксичность также может вызывать другие патофизиологические механизмы, такие как окислительный стресс, воспаление, фиброз, апоптоз и некроз во многих тканях [2]. Следовательно, в настоящее время принято, что глюкотоксичность играет важную косвенную роль в гипергликемии-зависимых гистологических повреждениях в различных тканях, включая легкие и дыхательные пути.

Можно предположить, что COVID-19 вызывает повреждение тканей в среде диабетиков, по крайней мере, частично, это связано с глюкотоксичностью, которая может возникать и способствовать другим патофизиологическим механизмам [3].  Следовательно, поддержание гомеостатического состояния глюкозы у этих пациентов может заметно предотвратить серьезность инфекции COVID-19 и снизить уровень травм и смерти за счет предотвращения повреждений клеток, вызванных глюкотоксичностью.

Система РААС. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – это гормональная система, отвечающая за гомеостаз воды и электролитов, а также за поддержание системного сосудистого сопротивления [3]. Эта система запускается высвобождением ренина из почек с последующим расщеплением ангиотензиногена на ангиотензин I (АНГ I) ренином. АНГ I впоследствии превращается в ангиотензин II (АНГ II) ангиотензин-превращающим ферментом (ACE) преимущественно на поверхности сосудистых эндотелиальных клеток легких (а также проксимальных почечных канальцев). В то время как ACE катализирует это превращение, ACE2 противодействует этой активности, увеличивая АНГ I и уменьшая активные уровни АНГ II [5]. АНГ II - главные конечные эффекторы этой системы и мощный сосудосуживающий пептид. Он действует в основном через связывание с двумя типами рецепторов, называемыми типом 1 (AT1) и типом 2 (AT2). Кроме того, он вызывает высвобождение альдостерона, другого гормона, участвующего в гомеостазе электролитов [3].

SARS-CoV2 тесно взаимодействует с активностью РААС. SARS-CoV2 проникает в клетки посредством связывания с белком S рецепторов ACE2, и, следовательно, в недавних исследованиях, проводимых в США были предложены фармакологические агенты, модулирующие активность РААС для управления пандемией COVID-19. Было показано, что пациенты, инфицированные SARS-CoV2, связаны с различной степенью изменения активности РААС. С другой стороны, пациенты с СД имеют определенную степень изменений в функциях РААС и широко используют ингибиторы АПФ или БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина) для профилактики или лечения сосудистых заболеваний, вызванных диабетом [3]. Кроме того, эти препараты неоднократно оказывали положительное влияние на легочные осложнения и риск легочной инфекции у пациентов с гипертонией с измененной функцией РААС по сравнению с людьми с нормальным давлением [4]. Таким образом, можно предположить, что пациенты с СД более склонны к более тяжелым степеням COVID-19, по крайней мере, частично из-за их измененных функций РААС, которые могут способствовать проникновению вируса в клетки.

В дополнение к вышеупомянутым основным механизмам могут быть задействованы другие возможные пути с ограниченными доказательствами, такие как митохондриальная дисфункция у пациентов с СД. Нарушение функции митохондрий - обычное явление при плохо контролируемом СД [5]. Нарушение функции митохондрий также возникает при вирусных инфекциях, таких как коронавирусы. Это может быть возможной связью между СД и тяжестью COVID-19. Кроме того, повышение риска фиброза, присутствующего как у пациентов с СД, так и у пациентов с COVID-19, является еще одним потенциальным звеном [1].