Клеточное старение при сердечных заболеваниях

Аннотация. Хронологическое старение характеризуется изменениями межклеточной коммуникации, геномной нестабильностью, истощением теломер, потерей протеостаза, митохондриальной дисфункцией, истощением стволовых клеток, нарушением чувствительности к питательным веществам и клеточным старением. Все это способствует ухудшению состояния организма на уровне органов, клеток и молекул, что приводит к снижению физиологической активности, в результате чего организмы становятся предрасположенными к смерти. Распространенность связанных с возрастом заболеваний, включая атеросклеротические расстройства или сердечную недостаточность, увеличивается с хронологическим старением, и теперь хорошо известно, что клетки, положительные по маркерам старения, играют причинную роль в прогрессировании патологий при этих возрастных заболеваниях. [2,3,4] В этой обзорной статье мы хотели бы очертить роль клеточного старения и связанных с ним молекул в сердечных заболеваниях.

Ключевые слова: клеточное старение, сердечная недостаточность, молекулярные механизмы клеточного старения.

Большинство стрессоров, индуцирующих старение, активируют белковые пути p53 / p21 или p16 ^Ink4a / ретинобластомы, однако необходимо отметить, что активация этих сигнальных путей не дает убедительных доказательств того, что клетки стареют.  Фенотип стареющих клеток имеет множество вариаций, и клеточное старение необходимо определять с помощью различных комбинаций маркеров. На сегодняшний день для косвенного обнаружения стареющих клеток используются несколько маркеров. Активность ассоциированной со старением бета-галактозидазы (SA-β-gal) при pH 6 широко используется для распознавания стареющих клеток. [2,3] Помимо p53, p21 и p16 ^Ink4a , другими хорошо известными маркерами клеточного старения являются высокие уровни митоген-активируемой протеинкиназы p38 (p38MAPK) или γH2AX. Ранее было показано, что непоправимое повреждение теломер развивается при отсутствии истирания теломер. Наличие повреждений ДНК на теломерах было описано как теломер-ассоциированные фокусы (TAF) и обнаружено как совместная локализация γH2AX, p53-связывающего белка 1 (53BP1) с теломерами. В фибробластах облучение или введение H ₂ O ₂ увеличивало TAF, и было также показано, что это увеличение в печени, кишечнике и сердце с возрастом. [3,4,5] Изучение биологических маркеров, отражающих прямые доказательства клеточного старения, продолжает оставаться важной темой исследований.

Накопление доказательств указывает на тесную связь между путями, участвующими в клеточном старении, с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сообщалось, что у людей с терминальной сердечной недостаточностью в миокарде повышается уровень p53 и апоптоз. [2,5] Пациенты с гипертрофической кардиомиопатией или дилатационной кардиомиопатией показали более высокую экспрессию p53 в сердце по сравнению с здоровым сердцем. Более короткая длина теломер лейкоцитов периферической крови (LTL) предсказывала неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца, и недавно было показано, что тренировки на выносливость и интервальные тренировки, но не тренировки с отягощениями, увеличивают активность теломеразы и длину теломер в циркулирующие лейкоциты. Белок-7, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP7), подавляет пролиферацию клеток за счет остановки клеточного цикла в фазе G1, и рассматривается как белковый член секретомов старения. [2,3,4] IGFBP7 ассоциируется со старением тканей и ожирением, а высокий уровень циркулирующего IGFBP7 связан с плохим прогнозом у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

Кардиомиоциты. Клеточное старение традиционно считалось механизмом подавления неконтролируемой репликации в пролиферативных клетках, но в настоящее время считается, что постмитотические клетки, такие как нейроны Пуркинье, также развивают фенотип, подобный старению.  Вскоре после рождения кардиомиоциты демонстрируют остановку клеточного цикла из-за активации реакции на повреждение ДНК, вызванной воздействием более высокой концентрации кислорода в постнатальной среде. [3] Долгое время считалось, что взрослые кардиомиоциты являются терминально дифференцированными постмитотическими клетками, однако накопление доказательств указывает на то, что эти клетки сохраняют пролиферативную способность.  Было показано, что в кардиомиоцитах токсичные реагенты, такие как введение доксорубицина, повышают уровень p16 ^Ink4a , p21 и SA-β-gal. У ​​пациентов с сердечной недостаточностью теломеры кардиомиоцитов были короче, чем у здоровых доноров. У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) со сниженной систолической функцией кардиомиоциты с самыми короткими теломерами в сочетании с повреждением резидентной ДНК, а пациенты с ишемической кардиомиопатией (ICM) также показали более короткую длину теломер. Кардиомиоциты пациентов с идиопатической кардиомиопатией (IDCM) показали тенденцию к уменьшению длины теломер, но это не достигло статистической значимости. [1,5] Интересно, что в гладкомышечных клетках сосудов истощение теломер не происходило от сердечной недостаточности пациентов с HCM, ICM и IDCM, и это было сопоставимо с достоверными донорами. 

Эндотелиальные клетки. Сообщалось, что эндотелиальные клетки у пожилых людей, ведущих малоподвижный образ жизни (около 60 лет), экспрессируют более высокий уровень белка p53, p21 и p16 ^Ink4a , и это также было показано, что он снижается у пожилых людей , занимающихся спортом (около 57 лет). Доклинические исследования показали патологическую роль старения эндотелиальных клеток в возрастных расстройствах, включая ожирение, диабет и сердечную недостаточность. Сердечную недостаточность можно разделить на два типа в зависимости от уровня систолической функции. Один описывается как сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF), другой классифицируется как HFpEF, и оба типа сердечной недостаточности распространены среди пожилых людей.  HFpEF встречается примерно у половины всех пациентов с сердечной недостаточностью. [4] В настоящее время считается, что воспаление в коронарных микрососудах играет центральную роль в патогенезе HFpEF, и недавно было показано, что клеточное старение в эндотелиальных клетках также может быть вовлечено.  Учитывая, что в пожилом и / или страдающем ожирением популяции чаще встречается HFpEF, ингибирование пути старения эндотелиальных клеток может стать терапией следующего поколения для этого неизлечимого расстройства. [1,3]

Фибробласты. Считается, что фибробласты представляют собой главный компонент сердечных клеток. Сообщается, что у человека некардиомиоциты (в основном фибробласты) составляют 72% от общего числа клеток. Исследования показывают, что фибробласты способствуют поддержанию гомеостаза сердца как в физиологических, так и в стрессовых условиях. Сообщалось, что старение связано с присутствием фибробластов, содержащих кристаллы X-Gal, в перикарде. Во время старения количество остеопонтина, происходящего из висцеральной жировой ткани, увеличивается в плазме. [3,4] Системное генетическое истощение остеопонтина, висцеральной жировой ткани истощение или фармакологическое ингибирование остеопонтина привело к значительному увеличению уровня p16 ^Ink4a в сердечных фибробластах и ​​способствовало подавлению возрастного сердечного фиброза. Это указывает на то, что остеопонтин ингибирует клеточное старение в сердечных фибробластах, играя причинную роль в усилении фиброза сердечной ткани. Это показало, что старение фибробластов связано со здоровым старением сердца. Другое исследование показало, что гены, связанные со старением, включая p53, p21 и атаксию, телеангиэктазию мутантный (ATM) увеличился после инфаркта миокарда. Гетерозиготное системное истощение ATM приводило к снижению сигнала SA-β-Gal или p53 в сердечных фибробластах. [1,4,5] Подавление этих маркеров старения в фибробластах способствовало усилению фиброза в области, не связанной с инфарктом (это было сопоставимо для генотипов в области инфаркта), и снижению систолической функции в модели инфаркта миокарда. Эти доклинические исследования показывают, что ингибирование клеточного старения в фибробластах становится патологическим в тканях сердца. [2] Будет ли это иметь место у людей - критический вопрос, и возникают потенциальные проблемы для терапии, основанной на нецелевой доставке средств, подавляющих старение, которые могут быть разработаны в ближайшем будущем.