Дважды серонегативная миастения гравис у лиц молодого возраста. Этиопатогенетическая характеристика на основе сравнения иммунологически гетерогенных групп миастении гравис

Миастения гравис (МГ) – приобретенное аутоиммунное нервно-мышечное синаптическое заболевание, при котором развивается патологическая утомляемость и слабость в поперечно - полосатой мускулатуре [2, c.6]. Ведущим этиопатогенетическим фактором является повреждение различных структур нервно-мышечного синапса и мышцы поликлональными антителами (АТ) [1, c.71]. В последние годы заболеваемость миастенией растет, к примеру, средняя ежегодная заболеваемость в Республике Беларусь в период с 1987 по 2012 годы возросла на 1,62±0,42 на 1 млн. населения (за период 1987-1995гг. составляла 3,8±0,2 на 1 млн. населения, а в 2008-2012 гг. составила 5,42±0,62 на 1 млн.) [4, c.56]. Рост заболеваемости МГ – это серьезная медицинская и государственная проблема, ведущая к росту инвалидизации трудоспособного населения и требующей больших финансовых затрат. Таким образом, усовершенствование методов ранней диагностики, лечения и реабилитации пациентов с МГ является актуальной задачей современной медицины.

Основным диагностическим критерием заболевания является повышенная концентрации сывороточных антител к ряду аутоантигенных структур. На сегодняшний день серологическое исследование является «золотым стандартом» в диагностике МГ [2, c.72]. Однако на современном этапе развития медицины иногда возникают сложности при установлении верного диагноза в связи с отсутствием антител к N-холинорецепторам и к MuSK (Muscle-Specific Kinase) рецепторам.

Известно, что при МГ наиболее часто поражаются холинорецепторы (N-ХР) постсинаптической мембраны мышечных волокон [1, c.72]. Так у 80-85% пациентов с МГ имеются АТ к N-ХР [2, c.8]. Таким образом, МГ по аутоиммунному критерию классифицируется на серопозитивную (имеются антитела к N-ХР) и серонегативную (антитела отсутствуют). Под серонегативной МГ подразумевается, в том числе и MuSK-положительная МГ (МПМГ). В том случае, если отсутствуют АТ к N-ХР и MuSK МГ является дважды серонегативной (ДСМГ). Среди пациентов с дважды серонегативной МГ у 20% находят антитела к Lrp4 (Lipoprotein receptor-related protein 4), играющие важную роль в этиопатогенезе заболевания [5, c.21]. В клиническом течении Lrp4-позитивной МГ прослеживаются следующие особенности: чаще болеют молодые женщины, заболевание протекает преимущественно легко, у многих пациентов развивается изолированная глазная форма, в большинстве случаев заболевание поддается минимальному лечению [5, с.22].

На первом этапе исследования была поставлена цель выявить особенности этиопатогенеза и клинического течения дважды серонегативной миастенией гравис среди пациентов молодого возраста (18 - 45 лет). Люди молодого возраста являются наиболее социально значимой группой населения, поэтому исследование проводилось среди пациентов, относящихся к данной возрастной категории.

В ходе исследования были проанализированы 60 выписок из медицинских карт стационарных больных, взятых на учет в РНПЦ “Неврологии и нейрохирургии” за период с 2014 по 2017гг. Из них 20 выписок пациентов с серопозитивной МГ, 20 с MuSK позитивной МГ и 20 с дважды серонегативной миастенией гравис. Выписки из медицинских карт включали общесоматическое и неврологическое обследование с применением диагностических миастенических тестов, ЭНМГ, КТ средостения, ИФА антител к N-холинорецепторам и MuSK рецепторам.

Для изучения особенностей этиопатогенеза дважды серонегативной миастении гравис нами была разделена работа на несколько этапов. Первый этап (подготовительный) подразумевал под собой обзор литературы, который позволил сформировать представление об этиопатогенезе дважды серонегативной МГ, а также серопозитивной МГ и MuSK-позитивной МГ. Кроме того, на первом этапе исследования нами были определены цели и задачи исследования, составлены организационный план (определение места проведения исследования, сроков исследования) и программа наблюдения (определены единицы наблюдения и учетные признаки).

Второй этап исследования характеризовался отбором единиц наблюдения. Группа пациентов молодого возраста (18-45 лет по классификации ВОЗ) была нами выбрана, по причине, то что данная группа является наиболее социальна значима. На данном этапе была сформирована группа пациентов молодого возраста с диагнозом «Миастения гравис». Далее были отобраны все пациенты с диагнозом «Дважды серонегативная миастения гравис» (n=20). Для сравнения рандомным способом были сформированы группы пациентов с диагнозами «Серепозитивная миастения гравис» и «Серонегативная миастения гравис» с равным количеством человек (n=20). Всего в исследовании участвовало 60 пациентов (n=60).

Критериями сравнения были выбраны: пол пациентов, класс тяжести по MGFA (1-5), распространенность заболевания (локальная и генерализованная), результаты элекронейромиографии (положительные и отрицательные), реакция на терапию антихолинэстеразными препараты (полная, неполная, отсутствует), патология тимуса (отсутствует, гиперплазия, тимома).

На третьем этапе исследования были проведены проверка числа наблюдений, полноты и правильности полученных сведений, а также проведена типологическая группировка признаков – группировка по описательным признакам. Далее была сформирована сводка признаков.

На четвертом этапе исследования были проведены подсчеты статистических величин (абсолютные и относительные), осуществлена их оценка.

Для сравнительного анализа данных так же были использованы специальные интенсивные показатели (величина основания 100). Данная форма сравнения является наиболее наглядной и в большей степени позволяет оценить особенности заболевания среди групп пациентов.

Установлено, при всех трех формах миастении женщины болеют чаще, чем мужчины: группа серопозитивной МГ (СМГ) - 65% и 35%, MПМГ – 75% и 25%, ДСМГ – 90% и 10% женщин и мужчин соответственно.

Проанализировав результаты ЭНМГ были получены следующие результаты: у группы СМГ в 85% случаев нарушения нервно-мышечной передачи выявлены. У 15% пациентов нарушения отсутствовали. В группе МПМГ при ЭНМГ исследовании патологические признаки выявлены у 55% пациентов, у 45% пациентов данные изменения отсутствовали. ЭНМГ исследование выявило нарушение нервно-мышечной проводимости только у 10% исследуемых, причем результат исследования был слабоположительным и, соответственно, 90% пациентов имели отрицательный результат при ЭНМГ исследовании.

Распределение пациентов в соответствии с классификацией класса тяжести по MGFA показало, что пациенты группы СМГ имели следующие результаты: 1 класс – 20% пациентов; 2 класс – 40%; 3 класс- 35%; 4 класс – 5%. Группа МПМГ: 1 класс -15% пациентов; 2 класс – 35%, 3 класс – 45%, 4 класс – 5%. Группа ДСМГ: 1 класс - 60% пациентов; 2 класс – у 30%, 3 класс – у 10%, пациенты с 4 классом отсутствовали. 5 класс тяжести при проведении исследования не был выявлен у данных групп пациентов.

По распространённости заболевания у пациента. Группы СМГ и МПМГ характеризовались наличием пациентов преимущественно с генерализованными формами болезни: 80% и 85% соответственно, локальная форма была выявлена у 20% и 15% соответственно. В то же время группа ДСМГ наоборот характеризовалась наличием пациентов преимущественно с локальной формой заболевания – 60% пациентов. Генерализованная форма болезни в группе ДСМГ наблюдалась у 40% пациентов.

Реакция на терапию АХЭП в группе СМГ у 75% пациентов наблюдалась полная реакция на терапию, неполная реакция -  в 25%; отсутствие реакции было выявлено у 5% пациентов. Группа МПМГ: полная компенсация - 15% пациентов, неполная – 80%, компенсация отсутствовала у 5% пациентов.  У группы ДСМГ при приеме АХЭП патологическая мышечная слабость не наблюдается в 75%, то есть пациенты имели полную реакцию на терапию. Неполная реакция была у 15% и отсутствовала у 10% пациентов.

Патология тимуса. Было выявлено, что у пациентов группы СМГ патология тимуса не наблюдается в 10% случаев; гиперплазия вилочковой железы у 75% пациентов и 20% больных серопозитивной МГ выявлены тимомы. В группах МПМГ и ДСМГ тимом не было выявлено; гиперплазия такни вилочковой железы была выявлена в 60 % и 65% случаев в группах МПМГ и ДСМГ соответственно.

Таким образом, полученные данные дали возможность выделить ряд особенностей клиники группы ДСМГ. Миастения гравис у пациентов в нашем исследовании поражает преимущественно пациентов женского пола. Но самое высокое соотношение наблюдается у пациентов группы ДСМГ (м:ж = 1:9).

Исходя из распределения пациентов по классификации тяжести клинических проявлений, группа ДСМГ состоит в основном из пациентов 1 класса тяжести, в то время, как группы СМГ и ДСМГ состоят преимущественно из 2 и 3 класса тяжести. Немаловажным является то, что пациентов 4 класса тяжести у группы ДСМГ не наблюдалось, в отличии от остальных групп. Пациентов, находящихся на ИВЛ, по причине прогрессирования МГ (5 класс тяжести), в данной выборке не было выявлено. Группа ДСМГ, также характеризуется преимущественно полной реакцией на терапию АХЭП, немного тяжелее поддается терапии группа СМГ и хуже всего терапия АХЭП проходила в группе МПМГ. В итоге отметим, что, основываясь на данных пациентов, распределенных по трем критериям (класс тяжести MGFA, распространённость заболевания и реакции на терапии АХЭП) можно утверждать, что данная форма миастении гравис имеет преимущественно легкое течение болезни.

Анализ результатов ЭНМГ исследования у данных групп пациентов показал, что электрофизиологические методы диагностики не имеют высокой диагностической ценности у группы МПМГ и в особенности у группы ДСМГ. Исследование показало, что группа ДСМГ и MuSK-позитивной МГ не ассоциирована с опухолью вилочковой железы.

Анализ литературных данных на тему данной патологии, а также исследование пациентов группы ДСМГ и выделение особенностей данной группы, в сравнении с другими формами, дал основание полагать, что этиопатогенетическим фактором дважды серонегативной миастении гравис у лиц молодого возраста в данном исследовании являются антитела к Lrp4.