Аннотация. Инсулинома — редкая нейроэндокринная опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, характеризующаяся автономной гиперсекрецией инсулина и приводящая к развитию гипогликемических состояний. В 85–90% случаев опухоль доброкачественная, солитарная и небольших размеров (до 1,5 см), однако в 13% наблюдений встречаются злокачественные формы, ассоциированные с большими размерами (более 3 см) и метастазированием. В 10–20% случаев инсулинома является компонентом синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), связанного с мутациями гена MEN1. Данная статья систематизирует современные данные об эпидемиологии, молекулярных механизмах развития, клинических проявлениях и подходах к терапии инсулином, включая новые генетические и инструментальные методы диагностики.

Ключевые слова: инсулинома, нейроэндокринные опухоли, гипогликемический синдром.

Инсулинома — инсулин-продуцирующая нейроэндокринная опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, приводящая к развитию гипогликемических приступов. В 85–90% случаев инсулинома представлена солитарной доброкачественной опухолью, в 13% случаев — злокачественными вариантами, в 8% — множественными опухолями, в 10–20% наблюдений инсулинома встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1‑го типа (МЭН 1‑го типа). Инсулиномы локализуются с одинаковой частотой во всех отделах ПЖ. В казуистических случаях (менее 1%) опухоль расположена вне поджелудочной железы (в воротах селезенки, печени, стенке 12‑перстной кишки, бронхах и тимусе) [1,2].

Величина опухолей варьируют от 0,2 до 10 см в диаметре и более, но большинство инсулином имеют небольшие размеры. В 70% случаев их диаметр не превышает 1,5 см, чем и обусловлены трудности топической диагностики. Как правило, эта опухоль одиночная, а множественные поражения выявляются не более чем у 15% больных. Злокачественными чаще бывают большие опухоли, диаметром более 3 см, а при диаметре более 6 см инсулиномы в подавляющем числе случаев (более 90%) злокачественны. Однако описаны и доброкачественные опухоли диаметром более 15 см. В последние годы в литературе приводятся данные о более частом выявлении злокачественных инсулином (более 15%) [5].

Эпидемиология

Согласно данным эпидемиологического исследования за 2020 год, среди обследованных пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (229 человек) доля пациентов с инсулиномой составила 11,79% [7]. В целом, инсулиномы встречаются редко: 1–4 случая на 1 млн населения в год у лиц 30–60 лет. Инсулиномы несколько чаще встречаются у женщин.

Этиология

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами [1]. Инсулинома является представителем функционирующих нейроэндокринных опухолей.

Эндокринная часть ПЖ представлена панкреатическими островками Лангерганса, составляющими около 1/100 массы всей железы. Островки локализуются во всех отделах ПЖ, наибольше их число располагается в хвостовой части. β-клетками островков Лангерганса синтезируется полипептидный гормон – инсулин. Синтез инсулина идет в виде предшественника проинсулина, который переходит в активную форму путем протеолиза с отщеплением C-пептида [9].

Наиболее часто развитие опухоли связано с накоплением соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах, что приводит к повышенной пролиферации β-клеток островков Лангерганса, избыточной секреции гормонов, вырабатываемых данными клетками. Инсулинома может быть ассоциирована с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, формирующимся при появлении мутаций в гене MEN1 (кодирует ядерный протеин менин, который оказывает супрессорное действие на рост опухолевых клеток, а также взаимодействует с другими протеинами, регулирующими транскрипцию, пролиферацию клеток и обеспечивающими стабильность генома) [8].

В образцах ткани инсулиномы и метастазов обнаружена экспрессия мРНК CASR (кодирует кальцийчувствительный рецептор, который регулирует секрецию гормонов, экспрессию генов, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток) и белка, кодируемого данным геном, поэтому нельзя исключать, что мутации в гене CASR могут играть роль в формировании инсулином.

В настоящее время обсуждается роль соматических мутаций и в других генах, например, ADCY1 и CACNA2D2. Кроме того, активно проводятся исследования по выявлению биомаркеров злокачественной инсулиномы [8].

Патогенез

В ткани инсулиномы происходят различные молекулярные нарушения, которые приводят к повышению уровня секреции инсулина и его предшественников [9].

У пациентов с инсулиномами избыточная выработка гормона связана не только с активностью опухоли, но и с дисфункцией β-клеток, не прекращающих высвобождать инсулин при низкой концентрации глюкозы в крови. Гиперинсулинизм приводит к повышенной утилизации гликогена в печени и мышцах [4]. В результате этого в кровь поступает недостаточное количество глюкозы, развивается гипогликемический синдром — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы в крови с развитием гипогликемии. Гипогликемией принято считать снижение концентрации глюкозы в крови ниже 2,2–2,5 ммоль/л, при этом уровень гликемии не всегда коррелирует с выраженностью клинической картины [9].

Дефицит углеводов, поступающих в мозг, препятствует нормальному обеспечению его энергией, что негативно сказывается на когнитивных функциях. Также активируется симпатическая нервная система, и повышается уровень катехоламинов в крови, что проявляется в виде общей слабости, повышенной потливости, учащенного сердцебиения, тревоги, возбуждения и тремора. Замедление окислительных процессов и общее нарушение обмена веществ в мозге в результате гликемии приводит к снижению тонуса сосудистой стенки. В сочетании с усиленным притоком крови к мозгу, вызванным спазмом сосудов, это может спровоцировать отек мозга и запустить процессы атрофии и дегенеративных процессов в нем.

Клинические проявления

Клинические проявления инсулиномы непосредственно связаны со снижением уровня глюкозы в крови и недостаточным питанием тканей и органов. Симптомы инсулиномы можно подразделить на две группы:

Адренергические симптомы: дрожь, тахикардия, холодный пот, голод, страх, парестезии.

Нейрогликопенические симптомы: астения, речевые, зрительные, поведенческие нарушения, амнезия, снижение концентрации внимания, головная боль, сомноленция, судороги, параличи, кома.

Набор и выраженность перечисленных симптомов в отдельно взятом случае значительно варьируют. Это могут быть только адренергические или только нейрогликопенические симптомы, причем четкая зависимость их выраженности и последовательности развития по мере утяжеления гипогликемии отсутствует. Быстрое и значительное падение уровня гликемии сопровождается гипогликемическим шоком. Он характеризуется выраженной адренергической клинической картиной и прогрессирующим нарушением сознания. Длительная гипогликемия и/или ее частые эпизоды приводят к необратимым изменениям в ЦНС, прежде всего в коре больших полушарий, проявления которых значительно варьируют — от делириозных и галлюцинаторно-параноидных эпизодов до типичных эпилептических припадков, неизбежным исходом которых бывает стойкое слабоумие [3].

Постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи примерно у 70% пациентов могут приводить к увеличению массы тела, вплоть до ожирения.

Диагностика

Клинические проявления инсулиномы являются неспецифичными, поэтому для постановки диагноза необходима дифференциальная диагностика.

Фундаментом диагностики инсулиномы является триада Уиппла, которая включает: приступы гипогликемии натощак или после физической нагрузки вплоть до потери сознания, снижение содержания глюкозы крови в момент приступа (ниже 2,2 ммоль/л), быстрое купирование приступа внутривенным введением глюкозы [1,5].

Для диагностирования инсулиномы необходимо проведение лабораторных исследований, включающий в себя определение:

1. документированного снижение уровня глюкозы в плазме ≤ 2,2 ммоль\л;

2. сопутствующий гипогликемии уровень инсулина ≥ 6 µЕд/мл;

3. уровень C-пептида ≥ 200 пмоль\л;

4. уровень проинсулина ≥ 5 пмоль\л [4].

К методам инструментальной диагностики инсулиномы относятся: УЗИ, КТ или МРТ поджелудочной железы.

Лечение

Для лечения инсулиномы используется в первую очередь оперативное вмешательство, после которого в большинстве случаев отмечается выздоровление без рецидивов.

При отсутствии возможности проведения хирургических вмешательств, а также в предоперационный период необходима лекарственная терапия. К основными медикаментозным методам лечения инсулиномы относят:

1. прием препаратов соматостатина и диазоксида;

2. симптоматическая терапия, включающая в себя прием глюкокортикоидов, внутривенное введение растворов декстрозы, для купирования приступов гипогликемии;

3. таргетная терапия [4].

Вывод. В последнее время наблюдается рост диагностирования инсулином, более частое явление злокачественных опухолей, поэтому необходимо повысить осведомленность врачей в отношении этого вопроса. Создание более современных методов диагностики позволит улучшить выявление патологий и ведение пациентов, а дальнейшее изучение генетических маркеров заболевания является основной перспективой для создания новых методик таргетной терапии.