БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ, КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

ALZHEIMER’S DISEASE: MOLECULAR MECHANISMS OF NEURODEGENERATION, CLINICAL PHENOTYPES, AND PROSPECTS FOR PERSONALIZED THERAPY

Bekova Alima Yakhyaevna

Student, Ingush State University Medical Institute, Russia, Magas

Ozdoeva Amaliya Magomedovna

Student, Ingush State University Medical Institute, Russia, Magas

Evloev Soslanbek Hadzhimuratovich

Student, Ingush State University Medical Institute, Russia, Magas

Kodzoeva Tamara Ilyasovna

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Ingush State University Medical Institute, Russia, Magas

Аннотация. Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, являющееся ведущей причиной деменции в пожилом возрасте. Патогенез заболевания характеризуется сложным взаимодействием молекулярных, клеточных и системных механизмов, включающих амилоидогенез,

тау-опосредованную нейродегенерацию, нейровоспаление, оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию и нарушения межклеточного взаимодействия в центральной нервной системе.

В данной работе представлен расширенный анализ современных концепций патогенеза болезни Альцгеймера, рассмотрены клинические фенотипы, отражающие нейроанатомическую гетерогенность поражения головного мозга, а также подробно освещены современные подходы к персонализированной терапии. Особое внимание уделено роли биомаркеров, генетических факторов и таргетных терапевтических стратегий.

Abstract. Alzheimer’s disease is a chronic progressive neurodegenerative disorder and the leading cause of dementia in the elderly population. Its pathogenesis involves complex interactions of molecular, cellular, and systemic mechanisms, including amyloidogenesis, tau-mediated neurodegeneration, neuroinflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and impaired intercellular communication in the central nervous system.

This paper provides an extended analysis of current concepts of Alzheimer’s disease pathogenesis, describes clinical phenotypes reflecting neuroanatomical heterogeneity, and discusses modern approaches to personalized therapy. Particular attention is paid to biomarkers, genetic factors, and targeted therapeutic strategies.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, нейродегенерация, β-амилоид, тау-белок, нейровоспаление, митохондриальная дисфункция, персонализированная терапия

Keywords: Alzheimer’s disease, neurodegeneration, beta-amyloid, tau protein, neuroinflammation, mitochondrial dysfunction, personalized therapy

Введение

Болезнь Альцгеймера занимает центральное место среди нейродегенеративных заболеваний и является наиболее частой причиной деменции у лиц пожилого и старческого возраста. По современным оценкам, число пациентов с данным заболеванием продолжает неуклонно расти, что связано с демографическим старением населения и увеличением продолжительности жизни.

Медико-социальная значимость заболевания определяется не только высокой распространенностью, но и тяжелым прогрессирующим течением, приводящим к утрате когнитивных функций, снижению качества жизни и полной утрате самостоятельности пациентов.

На протяжении последних десятилетий представления о патогенезе болезни Альцгеймера претерпели существенные изменения. Если ранее ведущую роль отводили исключительно амилоидной гипотезе, то в настоящее время

заболевание рассматривается как сложная патогенетическая сеть, включающая множественные взаимосвязанные механизмы.

Цель исследования

Провести комплексный анализ молекулярных механизмов болезни Альцгеймера, изучить клинические фенотипы и определить перспективы персонализированной терапии.

Материалы и методы исследования

В работе использован метод аналитического обзора научной литературы. Проанализированы современные отечественные и зарубежные публикации, посвященные молекулярным механизмам нейродегенерации, клиническим проявлениям и терапевтическим подходам при болезни Альцгеймера.

Применены методы систематизации, сравнительного анализа и обобщения научных данных.

Результаты исследования и их обсуждение Молекулярные основы нейродегенерации

Патогенез болезни Альцгеймера представляет собой сложный каскад взаимосвязанных процессов. Центральным звеном является нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида (APP), приводящее к накоплению β-амилоида.

Особое значение имеют растворимые олигомеры β-амилоида, которые обладают выраженной нейротоксичностью, нарушают синаптическую передачу и индуцируют апоптоз нейронов [1, 7].

Параллельно развивается тау-патология, сопровождающаяся гиперфосфорилированием тау-белка и формированием нейрофибриллярных клубков. Это приводит к дестабилизации микротрубочек и нарушению аксонального транспорта [4, 8].

Нарушение протеостаза и аутофагии

Одним из ключевых механизмов является нарушение системы деградации белков. Дисфункция аутофагии и протеасомной системы приводит к накоплению токсических белков.

Это усиливает нейродегенерацию и способствует прогрессированию заболевания.

Нейровоспаление

Активация микроглии и астроцитов сопровождается выделением провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины и фактор некроза опухоли.

Хроническое воспаление приводит к повреждению нейронов и усилению патологического процесса [9].

Оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция

Повышенная продукция активных форм кислорода вызывает повреждение клеточных структур.

Митохондриальная дисфункция приводит к снижению синтеза АТФ и энергетическому дефициту, что является критическим для нейронов [5, 10].

Нарушение нейромедиаторных систем

При болезни Альцгеймера наблюдается снижение активности холинергической системы, что связано с ухудшением когнитивных функций.

Дополнительно развивается глутаматергическая эксайтотоксичность, усиливающая повреждение нейронов.

Генетические факторы

Аллель APOE ε4 является наиболее значимым генетическим фактором риска.

Семейные формы заболевания связаны с мутациями в генах APP, PSEN1 и PSEN2, приводящими к увеличению продукции β-амилоида [6].

Клинические фенотипы

Клиническая картина болезни Альцгеймера характеризуется выраженной гетерогенностью.

Выделяют амнестический вариант, а также атипичные формы: логопеническую, задний кортикальный и фронтальный варианты.

Биомаркеры и диагностика

Современная диагностика включает использование ликворных и нейровизуализационных маркеров.

К ним относятся снижение уровня Aβ42, повышение тау-белка, а также изменения по данным МРТ и ПЭТ [5].

Персонализированная терапия

Современные подходы направлены на индивидуализацию лечения.

Разрабатываются таргетные препараты, включая моноклональные антитела к β-амилоиду, а также средства, воздействующие на тау-белок и воспалительные процессы [3].

Персонализированная медицина предполагает учет генетических и биомаркерных данных пациента.

Заключение

Болезнь Альцгеймера представляет собой сложное мультифакторное заболевание, в основе которого лежит взаимодействие различных молекулярных механизмов.

Современные достижения в области нейробиологии позволяют перейти к персонализированному подходу в диагностике и лечении, что открывает новые перспективы в борьбе с данным заболеванием.

Список литературы:

1. Selkoe D.J., Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease // EMBO Molecular Medicine. – 2016. – Vol. 8. – P. 595–608.

2. Scheltens P., Blennow K., Breteler M.M.B. et al. Alzheimer’s disease // The Lancet. – 2016. – Vol. 388. – P. 505–517.

3. Cummings J., Lee G., Zhong K. et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2021 // Alzheimer’s & Dementia. – 2021. – Vol. 7. – P. 1–23.

4. De Strooper B., Karran E. The cellular phase of Alzheimer’s disease // Cell. – 2016. – Vol. 164. – P. 603–615.

5. Jack C.R., Bennett D.A., Blennow K. et al. NIA-AA Research Framework // Alzheimer’s & Dementia. – 2018. – Vol. 14. – P. 535–562.

6. Reitz C., Mayeux R. Alzheimer disease: epidemiology // Nat Rev Neurol. – 2014. – Vol. 10. – P. 89–101.

7. Walsh D.M., Selkoe D.J. Aβ oligomers // J Neurochem. – 2007. – Vol. 101. – P. 1172–1184.

8. Braak H., Braak E. Neuropathological staging // Acta Neuropathol. – 1991. – Vol. 82. – P. 239–259.

9. Heneka M.T., Golenbock D.T., Latz E. Innate immunity in Alzheimer’s disease // Nat Immunol. – 2015. – Vol. 16. – P. 229–236.

10. Swerdlow R.H. Mitochondria and Alzheimer’s disease // J Alzheimers Dis. – 2018. – Vol. 62. – P. 1403–1416.