ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ С СОХРАНЁННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА (HFPEF): МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ, ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ СУБКЛАССЫ И ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

Аннотация. HFpEF — растущая клиническая проблема, особенно в пожилой популяции и у женщин. В основе HFpEF лежит сложная сеть молекулярных и клеточных нарушений: эндотелиальная дисфункция и нарушение NO‑sGC‑cGMP‑PKG сигнального пути, воспаление и системная пронефротическая/профибротическая активация, микрососудистые изменения, ремоделирование экстрамурального матрикса и изменения в белке титин, приводящие к повышенной пассивной жёсткости миокарда и нарушению активного расслабления. HFpEF клинически гетерогенен; современные кластерные анализы выделяют несколько повторяющихся фенотипов (гипертензивно‑гипертрофический, метаболический/ожирелый, фиброзный/воспалительный, ишемический, амилоидоз и др.), что диктует необходимость фенотип‑ориентированного подхода к терапии. За последние годы наиболее убедительные данные эффективности получила группа SGLT2‑ингибиторов (EMPEROR‑Preserved, DELIVER) — уменьшение госпитализаций по СН; другие подходы (ARNI, МРА) показывают ограниченные или субпопуляционные эффекты. Разработка таргетных методов — антифибротических, анти‑воспалительных, модуляции титина и улучшения микрососудистой функции — остаётся приоритетной исследовательской целью.

Ключевые слова: HFpEF, диастолическая дисфункция, эндотелий, титин, фиброз, SGLT2‑ингибиторы, таргетная терапия, фенотипы

Введение

HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) — клинический синдром сердечной недостаточности с LVEF ≥50% (по большинству современных рекомендаций), с характерными симптомами и признаками застойной СН и доказательствами структурных/функциональных нарушений ЛЖ, обусловливающих диастолическую дисфункцию. Заболеваемость HFpEF растёт; прогноз больных остаётся неблагоприятным (частые госпитализации, повышенная смертность), при этом терапевтические успехи оказались менее впечатляющими, чем при HFrEF, что связано с гетерогенностью патогенеза.

1. Молекулярные механизмы диастолической дисфункции.

Основные направления патогенеза HFpEF можно объединить в несколько взаимосвязанных подпроцессов:

1.1 Эндотелиальная дисфункция и нарушение NO‑sGC‑cGMP‑PKG сигнального пути

- Системные коморбидности (гипертензия, сахарный диабет, ожирение, хронические воспалительные состояния) повышают сосудистое воспаление → эндотелиальная дисфункция.

- Уменьшение биодоступности NO приводит к снижению активации sGC → ↓cGMP → ↓PKG. PKG‑фосфорилирование регулирует упругость кардиомиоцитов (влияние на титин) и тормозит фиброз. При падении PKG растёт пассивная жёсткость миокарда, прогрессирует ремоделирование.

1.2 Микрососудистая дисфункция и редукция капиллярной плотности

- Нарушение микроциркуляции (эндотелиальная дисфункция, микроангиопатия) снижает доставку O2 и способствует локальным ишемическим микосредам → индуцирует воспалительные и фибротические ответы в миокарде. Микрососудистая демпопуляция коррелирует с тяжестью симптоматики и уровнями NT‑proBNP.

1.3 Воспаление и системная «параинфламмация»

- Коморбидные состояния стимулируют хронический низкоуровневый воспалительный ответ (↑IL‑6, TNF‑α, IL‑1β, активность макрофагов). Воспаление активирует фибробласты, индуцирует TGF‑β и ECM‑депозицию → интерстициальный фиброз → повышение жёсткости ЛЖ.

1.4 Фиброз внеклеточного матрикса (ECM)

- TGF‑β‑опосредованная трансформация фибробластов в миофибробласты, увеличение производства коллагена I/III, дисбаланс матриксной металлопротеиназы (MMP) и их ингибиторов (TIMP) → структурный фиброз, снижение растяжимости и нарушение релаксации.

1.5 Титин и повышение пассивной жёсткости кардиомиоцита

- Титин — ключевой саркомерный белок, определяющий пассивную упругость кардиомиоцитов. Изоформы (N2BA/N2B) и посттрансляционные модификации (фосфорилирование, окисление) изменяют жёсткость. Снижение фосфорилирования титина (в результате ↓PKG) увеличивает его жёсткость, что проявляется повышением диастолического давления при небольшом объёме.

1.6 Метаболические дисфункции миокарда

- Инсулинорезистентность, избыточное отложение липидов и липотоксичность, нарушения митохондриальной функции и повышение ROS — ухудшают энергетический статус и способствуют структурным повреждениям.

1.7 Особые формы: амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз

- При системной депозиции патологических белков (например ATTR‑амилоидоз) или при инфильтративных заболеваниях механизмы диастолической дисфункции отличаются (инфильтративная жёсткость) и требуют специфической диагностики и терапии.

2. Клиническое выражение и диагностика диастолической дисфункции в HFpEF

2.1 Клиническая картина

- Симптомы: одышка при нагрузке, ортопноэ, ограничение толерантности к нагрузке, периферические отёки. Часто пожилые пациенты с множественными коморбидностями (гипертензия, СД, ожирение, СНПС, СБА).

2.2 Инструментальные признаки

- ЭхоКГ: LVEF ≥50%, признаки диастолической дисфункции — повышенное отношение E/e′, увеличенное LA volume index, LV hypertrophy, ↓LV global longitudinal strain (GLS) иногда присутствует. Наличие повышенной массы ЛЖ, гипертрофии стенки, и/или LA enlargement.

- Нагрузочные/инвазивные тесты: у части больных покойные показатели могут быть нормальными; провокация (тредмил, легочная катетеризация при нагрузке) выявляет патологический рост PAWP/PCWP при нагрузке.

- С‑МРТ: оценивает фиброз межмышечного матрикса (LGE, T1‑mapping, ECV).

- Биомаркеры: NT‑proBNP/BNP часто повышены, но уровни менее выражены, чем при HFrEF; повышаются маркеры фиброза (galectin‑3), воспаления (IL‑6) и стрессовые маркеры (sST2).

2.3 Диагностические критерии

- Современные алгоритмы (ESC, AHA/ACC) используют сочетание симптомов, LVEF ≥50%, структурных изменений (LVH, LA enlargement) и/или доказательств диастолической дисфункции (эхо/инвазивно/BNP) для постановки диагноза.

3. Фенотипические субклассы HFpEF

HFpEF — гетерогенен; описаны повторяющиеся кластеры/фенотипы, важные для выбора терапии:

3.1 Гипертензивно‑гипертрофический (концентрическая гипертрофия)

- Патогенез: давленческая нагрузка → LVH, повышенная жёсткость; основная роль гипертензии. Терапия: строгий контроль АД, антигипертензивные средства.

3.2 Метаболический / ожирелый фенотип

- Характеристика: ожирение, ИР, сахарный диабет; выраженное системное воспаление, эпикардиальная жировая ткань, низкая физическая выносливость. Терапия: контроль веса, SGLT2‑ингибиторы, коррекция метаболизма.

3.3 Воспалительно‑фибротический фенотип

- Преобладает интерстициальный фиброз, высокие маркеры воспаления/фиброза. Потенциальная цель — антифибротические/анти‑воспалительные вмешательства.

3.4 Ишемический фенотип

- Ишемия/микроишемия как ведущий фактор; часто сопутствующий коронарный атеросклероз. Терапия: оптимизация коронарной терапии.

3.5 Сердечно‑легочный (PH/HFpEF) и правожелудочковый фенотип

- Выраженная лёгочная гипертензия и дисфункция ПЖ; важен подход с оценкой лёгочной гемодинамики.

3.6 Инфильтративные/специфические формы (амилоидоз ATTR, AL и др.)

- Нуждаются в целевой терапии (tafamidis для ATTR, химиотерапия/адресные методы для AL).

3.7 Предсердная/ритм‑связанная форма (AF‑dominated)

- Фиброз предсердий, большая LA dilatation, рецидивирующая ФП. Лечение: контроль ритма/преваскуляризация тромбозов.

4. Современная и таргетная терапия HFpEF

4.1 Общие принципы лечения

- Контроль коморбидностей (АД, СД, ожирение, ОАС, ИБС), коррекция нарушения ритма, снижение объёмной перегрузки диуретиками для симптоматического контроля. Цель — уменьшение симптомов, профилактика госпитализаций и улучшение качества жизни.

4.2 Диуретическая терапия

- Основной метод коррекции симптомов застоя; подбор и поддержание euvolemia — ключевой компонент.

4.3 SGLT2‑ингибиторы (эмпаглифлозин, дапаглифлозин)

- Клинические испытания: EMPEROR‑Preserved (empagliflozin) и DELIVER (dapagliflozin) продемонстрировали снижение комбинированной конечной точки CV‑смерти и госпитализаций по СН, преимущественно за счёт уменьшения госпитализаций. Механизмы: помимо гликемической, вероятны гемодинамические эффекты, снижение интерстициальной жидкости, благоприятное влияние на ремоделирование, снижение воспаления и улучшение энергетического метаболизма миокарда.

4.4 Минералокортикоидные рецепторные антагонисты (MRA — спиронолактон, эплеренон)

- TOPCAT: общий результат нейтральный, но сигнал на пользу в рядах пациентов (региональная неоднородность данных). MRA могут быть полезны у пациентов с высоким уровнем фиброза/альдостероназависимыми фенотипами, с осторожностью из‑за риска гиперкалиемии.

4.5  Ингибиторы RAAS, β‑блокеры

- Клинические преимущества в HFpEF менее выражены, однако препараты применяются для контроля АД, ИБС и аритмий.

4.6 Таргетная антифибротическая терапия

- Прямые антифибротические агенты (напр., антагонисты TGF‑β, ингибиторы LOXL2, ингибиторы специфических путей ECM) находятся на ранних стадиях разработки/исследования. Клинические данные пока ограничены.

4.7 Анти‑воспалительные подходы

- Инициальные малые исследования IL‑1 блокаторов показывали улучшение переносимости нагрузки; однако для рекомендаций требуются большие рандомизированные исследования.

4.8 Специфические терапии для инфильтративных форм

- Для ATTR‑кардиомиопатии — tafamidis продемонстрировал снижение смертности и госпитализаций у пациентов с амилоидозом ATTR (целевой подход). Это подчеркивает важность распознавания специфического фенотипа HFpEF.

4.9 Реабилитация и немедикаментозные меры

- Регулярная физическая тренировка и программы кардиореспираторной реабилитации улучшают толерантность к нагрузке, качество жизни и функциональные показатели; важна коррекция жизни и сопутствующих заболеваний (снижение веса, лечение ОАС).

5. Персонализированная медицина в HFpEF: фенотипный подход и будущие направления

5.1 Фенотип‑ориентированная терапия

- Концепция: выделять клинический/молекулярный фенотип и подбирать таргетную стратегию (например, антифибротическая терапия при высокой степени фиброза; SGLT2 при метаболическом фенотипе; tafamidis при ATTR). Это требует интеграции клинических данных, образования кластеров и биомаркеров.

5.2 Биомаркеры и мультиомные подходы

- Комбинация традиционных (BNP/NT‑proBNP) и новых (galectin‑3, sST2, маркеры фиброза/воспаления) вместе с протеомикой/метаболомикой может выделять активные патогенетические кластеры и предсказывать ответ на терапию.

5.3 Таргетирование титина и регуляции кардиомиоцитарной упругости

- Молекулярные подходы, направленные на изменение посттрансляционной модификации титина (модуляция фосфорилирования) или изменение соотношения изоформ, перспективны, но находятся на доклинической/ранней клинической стадии.

5.4 Антифибротические и иммуномодуляционные препараты

- Разработка специфических ингибиторов TGF‑β пути, блокаторов миофибробластовой трансформации и иммуномодуляторов — активная область исследований.

5.5 Таргетная терапия микрососудистых нарушений

- Стратегии, восстанавливающие эндотелиальную функцию, повышающие биодоступность NO, стимулирующие ангиогенез и улучшающие капиллярную плотность — потенциально полезны при соответствующих фенотипах.

6. Практические рекомендации и клинические алгоритмы (обобщение)

- Диагноз HFpEF: сочетание симптомов/признаков СН + LVEF ≥50% + структурные/функциональные свидетельства диастолической дисфункции (эхо/BNP/инвазивно).

- Базовая терапия: строгий контроль АД, коррекция коморбидностей (СД, ожирение, ОАС, ИБС), диуретики для контроля симптомов.

- SGLT2‑ингибиторы: рекомендованы большинством современных руководств для большинства пациентов с HFpEF (исключения по почечной функции/другим противопоказаниям).

- Рассмотреть ARNI или MRA в зависимости от фенотипа/подгруппы (индивидуальная оценка).

- Искать и лечить специфические причины HFpEF (ATTR‑амилоидоз и пр.).

- Рефрактерные/необычные случаи: участие в клинических исследованиях и рассмотрение экспериментальных/интервенционных подходов.

7. Перспективы исследований

- Развитие точной стратификации пациентов по молекулярным и клиническим признакам.

- Исследование новых антифибротических и иммуномодуляционных агентов.

- Разработка препаратов, направленных на модуляцию титина и восстановления PKG‑активности.

- Комбинированные подходы (SGLT2 + ARNI + фенотип‑ориентированная терапия).

- Большие RCT с выделением заранее определённых подгрупп по фенотипам/биомаркерам.

Заключение

HFpEF — мультифакторное заболевание с разнообразными молекулярными механизмами, объединяющими эндотелиальную дисфункцию, воспаление, фиброз, нарушения титина и нарушенный метаболизм. Эффективная терапия требует перехода от универсального подхода к индивидуализации лечения на основе фенотипа и молекулярного профиля. Практически уже сегодня SGLT2‑ингибиторы представляют собой значимый прогресс; дальнейшие успехи ожидаются в области антифибротической терапии, модификации титина и коррекции эндотелиально‑сигнальных путей.