Аминопроизводные бензойной кислоты в синтезе производных 1,2,3-триазолов

Воспалению принадлежит ведущая роль в патогенезе многих заболеваний и патологических процессах. Для его профилактики и лечения используют противовоспалительные средства – производные 1,2,3-триазола салициловой кислоты, индола, антраниловой, пропионовой кислот, кортикостероиды и др. Из названных препаратов широкое применение получили производные 1,2,3-триазола, которые, однако, так же как и препараты других классов аналогичного действия, не отвечают полностью предъявляемым к ним требованиям и часто вызывают побочные эффекты и осложнения со стороны нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, кроветворной и других систем. Вместе с тем интерес к гетероциклическим соединениям и их производным, в частности к азотсодержащим гетероциклам в настоящее время сильно возрос, ибо среди них найдены вещества, обладающие высокой биологической активностью, в частности противовоспалительной, бактерицидной, антиаритмической, рентгено-контрастной и др. активностью [1,2,3].

Исходя из вышеизложенного нам представлялось интересным синтезировать новые ацетиленсодержащиеN-ацетамид производные бензойной кислоты, а затем на их основе синтезировать  азотосодержащих 5-ти членных гетероциклов, а именно производные 1,2,3-триазолов.

Строение полученных соединений доказано снятием ИК-спектра, в которых в области 3020 см^-1 присутствует полоса поглощения относящаяся к валентным колебаниям С-Н связи. Полоса поглощения в области 2130 см^-1 соответствует валентным колебаниям ацетиленовой связи, полоса в области 1720 см^-1 характерна для сложно - эфирной группы.

Синтезированные ацетиленовые эфиры аминопроизводных бензойной кислоты были нами использованы для синтеза азотсодержащих производных 1,2.3-триазолов.

Строение синтезированных соединений доказано снятием ИК-спектров, в которых отсутствует полоса поглощения соответствующая валентным колебаниям ацетиленовой связи, в области 1720см^-1 имеется полоса поглощения характерная для сложно-эфирной группы, в области 3270 см^-1 появляется полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям  триазольного кольца,  а колебания в области 3020 см^-1 характерны для СН₂ связи.

Синтезированные соединения были исследованы на противовоспалительную активность. По предварительным полученным данным установлено, что  III соединение обладает большей активностью по сравнению с остальными соединениями.

Экспериментальная химическая часть

Синтез пропаргилового эфира 2- N-ацетамид бензойной кислоты

В колбу ёмкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником помещают 0,1 моля 2- N-ацетамид бензойной кислоты, 0,1 моля свежеперегнанного бромистого пропаргила, 15г прокаленного К₂СО₃  и 300 мл безводного ацетона. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 96⁰С в течение 6 часов и оставляют на ночь. Затем содержимое колбы фильтруют и продукт реакции извлекают из фильтрата эфиром. После выпаривания эфира продукт высушивают под вакуумом при 8-15 мм.рт.ст. и очищают перекристаллизацией из смеси бензола и эфира. Т.пл. 78-79⁰С. Выход 93,6% от теории.

Аналогично получены остальные соединения (I-III).

Синтез 2-ацетамид бензоат 1,2,3-триазола. В круглодонную колбу со шлифом помещают 2,2г исходного гпропаргилового эфира 2- N-ацетамид бензойной кислоты растворенного в 20 мл сухого толуола. Затем добавляют 1,509г свежеприготовленного фенилазида. Соединив колбу с обратным водяным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой нагревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 6 ч. Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После окончания реакции растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают в гептане, продукт очищают методом ТСХ на Al₂O₃. Полученное соединение  IV представляет собой кристаллы белого цвета. Выход 85,6%, т.пл. 104 – 105 ⁰С.

В аналогичных условиях были получены остальные производные 1,2,3-триазола.

Экспериментальная биологическая часть

Синтезированные производные пиразола исследованы на токсичность и противовоспалительные свойства.

Действие препаратов изучали на модели воспаления, вызываемого формалином, который вводили под апоневроз голеностопного сустава в количестве 0,2 мл 1% раствора. Объем лапок подопытных животных измеряли онкометрически до и через 3, 6, 24, 48 и 72 ч. После введения формалина. Испытуемые вещества вводили в виде суспензии peros с помощью металлического зонда. Каждое соединение испытывали не менее чем в 3 дозах, 2-5% растворы препаратов вводили из расчета 0,1мл на 100г массы в дозах от 100 и 200 мг/кг.

Испытуемые вещества и амидопирин вводили по определенной схеме 3 раза до появления воспаления, т.е. за 48, 24 ч и 30 мин до введения формалина. Контрольные животные получали в эквивалентном  объеме дистиллированную воду и суспензию аравийской камеди по той же схеме. Для сравнения был взят известный противовоспалительный препарат -амидопирин, являющийся в химическом отношении близким к испытуемым соединениям. Его вводили в дозе 100мг/кг, так как, по литературным данным, в этой дозе он оказывает выраженный противовоспалительный эффект.

Установлено, что все соединения в той или иной степени обладают противовоспалительной активностью, которая особенно заметна через 3 ч после введения формалина.

Выраженное противовоспалительное действие оказывает VI соединение, которое в дозе 100 мг/кг подавляет развитие отека на 69% и по своей активности оно в 4 раза превосходит амидопирин. Остальные соединения проявили менее выраженный эффект (15 и 35% соответственно).

Вместе с тем при сравнительном  изучении противовоспалительной активности производных пиразола в зависимости от их химической структуры выявлена определенная закономерность связи. Так, например, наиболее высокой активностью обладает соединение в котором ацетамидной группировка находится в пара-положении. Сравнительно низкой активностью обладает соединение, содержащее ацетамидную группировку в орто-положении.

Таким образом, установленная закономерность связи между противовоспалительной активностью и химической структурой в изученном ряду производных пиразола может быть использована для целенаправленного синтеза более совершенных препаратов аналогичного действия.

При изучении на токсичность синтезированных соединений установлено, что исследуемые вещества малотоксичны: даже в дозах 1500 мг/кг они не вызывали гибели животных.